Beslenme Şekli Ve Vitaminlerin Prostat Kanseri Gelişim Riski Üzerine Etkisi

*Hayvansal yağdan zengin beslenme: Hayvansal yağlar ve kırmızı etden zengin beslenme prostat
kanseri riskini artırmaktadır. Bu ürünlerde alfa linoleik asit düzeyinin yüksek, linoleik asitin ise düşük
düzeyde olması özellikle bu risk artışından sorumludur.

*Sebzeden fakir beslenme: Yapılan bir vaka-kontrol çalışmasında haftada 14 porsiyondan daha az
sebze tüketenlerde prostat kanseri riskinin yüksek oranda sebze tüketenlere kıyasla yüksek olduğu
saptanmıştır. Likopen tüketimi (domatesde yoğun bulunur): Likopen, güçlü bir antioksidan olup özellikle yoğun
şekilde domates ve bazı kırmızı meyvelerde bulunur. Gözlemsel çalışmalarda likopen tüketimi olan
bireylerde olmayanlara göre prostat kanseri gelişme riski daha düşük saptanmıştır.

*Kahve tüketimi: Gözlemsel bir çalışmada yoğun kahve tüketimi olan bireylerde (günde 6 fincanın
üzerinde) yüksek dereceli prostat kanser gelişme riski açısından koruyucu olduğu saptanmıştır.

*Soya tüketimi: Soya ürünleri hem fitoöstrojen içeriklerinden dolayı hem de dihidrotestosteron
düzeylerini düşürme yoluyla prostat kanseri gelişme riskini düşürür. Asya kökenli bireylerde prostat
kanseri sıklığının daha az olmasının buna bağlı olduğu öne sürülmektedir. Bir klinik çalışmada
selenyum, E vitamini, soya kombinasyonu ile tek başına plasebo, prostat kanseri gelişme riski olan
bireylerde kullanılmış ve prostat kanseri açısından koruyucu olmadığı saptanmıştır. Sadece soya
tüketimi ile ilgili çalışmalar devam etmektedir.

*Vitamin D ve kalsiyum kullanımı: Vitamin D eksikliği olanlarda prostat kanseri gelişme riskinin daha
yüksek olduğuna ilişkin gözlemsel verilerin ve ayrıca D vitaminin prostat kanser hücreleri üzerine
büyümeyi durdurucu etkilerinin bilinmesine rağmen ek Vitamin D takviyesinin kullanılmasını
destekleyecek kanıt düzeyinde bir klinik çalışma yoktur. Prostat kanserli hastalarda vitamin D düzeyi
bakılmalı ve düşükse takviye edilmelidir; ancak vitamin D düzeyi normal olan bireylerde ek Vitamin D
verilmemelidir.

*Vitamin E takviyesi: Ek Vitamin E takviyesinin sanılanın aksine prostat kanseri riskini düşürmek
yerine tam tersine riski artırdığı saptanmıştır.

*Selenyum takviyesi: Selenyumun prostat kanseri gelişim ve kanser ilerleme riskine etkisinin araştıran
çalışmalar çelişkilidir. Normal beslenmesi olan bireylerde ek selenyum takviyesi faydadan ziyade
prostat kanseri riskini artırabileceğine ilişkin sonuçlar vardır.

*Multivitamin kullanımı: Mutivitaminlerin gereksiz kullanımı prostat kanseri gelişme riskini
artırmaktadır. Gözlemsel bir çalışmada, özellikle yoğun multivitamin kullanan bireylerde (haftada 7
kez ya da daha fazla) ileri evre prostat kanseri gelişme riskinin multivitamin hiç kullanmayan ya da
düşük oranda alanlara göre yüksek olduğu gözlenmiştir.

*Folik asit ve B12 vitamini kullanımı: Gözlemsel çalışma verilerine göre yüksek B12 ve folik asit düzeyi
olan bireylerde yaklaşık 10 yıllık gözlemde, prostat kanseri gelişme riski normal olanlara göre daha
yüksektir. Ancak sonuçlar gözlemsel çalışmalara dayandığı için daha başka sonuçlara ihtiyaç vardır.
Bu nedenle normal folik asit ve B12 düzeyi olan bireylerin gereksiz takviye almaları riskli olabilir.

Prostat Kanseri Risk Faktörleri Nelerdir?

*İleri Yaş: Genç yaş bireylerde prostat gelişme riski 65-74 yaş aralığındaki bireylere göre çok daha nadirdir.

*Siyahi ırk: Afrika kökenli Amerikalı ırkda beyaz ve Asya kökenli bireylere göre prostat kanseri sıklığı daha fazladır; ayrıca genellikle daha kötü seyirli olmaktadır.

*Aile öyküsü ve genetik faktörler: Özellikle birinci derece yakınlarında 65 yaş altında prostat kanserli hasta öyküsü olan bireylerde prostat kanseri gelişme riski normal bireylere göre oldukça yüksektir. Bunun dışında ailede yine kalıtımsal kanser sendromunu düşündürecek farklı kanser öyküsü [50 yaş altında meme kanseri, erkek meme kanseri, kolorektal (kalın bağırsak) kanser, yumurtalık kanseri, pankreas kanseri, malign melanom gibi) olan bireyler de prostat kanseri açısından artmış riske sahiptirler. Bu öyküsü olan bireylerde mutlaka genetik konsültasyon istenmelidir.

*Obezite: Özellikle prostat kanseri tanısı almış hastalarda ek olarak obezitenin de olması hastalığın daha agresif gidişatlı olmasına yol açmaktadır. Bunu beden kitle indeksi arttıkça vücutta artan insülin ve insülin benzeri büyüme faktörü (IGF)nün kanser hücrelerinin büyümesini kolaylaştımasına bağlayabiliriz.

*Hayvansal yağdan zengin beslenme: Hayvansal yağlar ve kırmızı etden zengin ürünlerdeki alfa linoleik asit düzeyinin yüksek, linoleik asitin ise düşük düzeyde olması özellikle bu risk artışından sorumludur.

Sebzeden fakir beslenme: Yapılan bir vaka-kontrol çalışmasında haftada 14 porsiyondan daha az sebze tüketenlerde prostat kanseri riskinin yüksek oranda sebze tüketenlere kıyasla yüksek olduğu saptanmıştır.

*Sigara kullanımı: Sigaranın prostat kanseri oluşumu üzerine olan etkisi net bilinmese de prostat kanseri olan hastalarda hastalığın yayılım ve tekrarlama riskini artırdığı bilinmektedir.

*Alkol tüketimi: Hafif/orta düzeyde alkol tüketiminin prostat kanseri gelişim riski üzerine bir etkisi gösterilemezken, yoğun alkol tüketimi prostat kanseri riskini en az 2 kat artırmaktadır.

PROSTAT KANSERİ: Sıklık, Seyir ve Temel Tedavi Prensipleri

Prostat kanseri dünya sağlık örgütü (WHO) GLOBOCAN verilerine göre erkeklerde akciğer kanserinden sonra görülen en sık kanserdir. Amerika verilerine göre 8 erkekden birinde yaşamı boyunca prostat kanseri gelişmektedir. Prostat kanseri en sık 65-74 yaş civarında görülmesine rağmen 65 yaş altı ve 40 yaş civarı erkeklerde de prostat kanseri görülebilmektedir. Genç (<40 yaş) erkeklerde prostat kanseri gelişme riski son yıllarda öncekine göre neredeyse iki kat artmıştır. Genç yaş prostat kanserli hastalarda hastalığın seyri daha kötü olmakta ve hastalar çoğunlukla metastatik (ileri evre) aşamada yakalanmaktadır.

Prostat kanseri çok sık görülmesine rağmen genellikle sık idrara çıkma ve idrar yaparken zorlanma gibi şikayetler erken dönemde oluştuğundan hastaların %90’ı erken evrede saptanmaktadır. Erken evre hastalıkta eğer bölgesel lenflerde sıçrama yok ve hastalık prostata sınırlıysa 5 yıllık yaşam oranları %90-100’lerde iken eğer hastalık ileri aşamada saptandıysa (kemikler ya da iç organlara yayılım) 5 yıllık sağkalım oranları %30’lara düşmektedir.

Prostat kanserinin oluşumunda androjenler (testosteron, dihidrotestosteron, androsteniodon) ve androjen reseptörü temel rol oynar. Testosteronun temel etkisinin anlaşılması ilk defa 1941 yılında Dr Huggins ve Hodges tarafından ileri evre prostat kanserli hastalara östrojen verilmesi ya da orşiektomi (testislerin çıkarılması) sonrası hastalık bulgularının azalmasının saptanmasıyla ortaya  çıktı. Ardından androjen baskılama (deprivasyon) tedavisi (ya da kastrasyon), metastatik hastalıkta prostat kanseri tedavisinin her basamağında tedavideki yerini yıllardır korumaya devam etti.

Erken evre prostat kanserinde temel tedavi yaklaşımı cerrahi, radyoterapi ya da düşük riskli hastalarda tedavisiz izlemdir. Cerrahi olan hastalarda operasyon sonrası patolojik risk faktörlerine göre ek doz radyoterapi ve hormonal tedavi (LHRH analogları) verilebilir. Metastatik prostat kanserinde öncelikli tedavi androjen baskılama tedavisidir ki iki şekilde yapılır: cerrahi kastrasyon (bilateral orşiektomi ya da her iki testisin çıkarılması) ya da medikal kastrasyon (LHRH analoglarıtestislerin hormonal yolla baskılanması). Cerrahi ve medikal kastrasyonun testosteron seviyelerini baskılamadaki etkinliği benzer olduğundan çoğunlukla cerrahi yerine LHRH analogları dediğimiz goserelin ya da loprolid asetat etken maddeli ve 3 – 6 aylık enjeksiyon şeklinde uyguladığımız ilaçlar tercih edilmektedir. Androjen baskılanması ve testosteron seviyelerinin düşürülmesi hastalığı belirli bir süre durdurup, iyileştirir; bu döneme androjen bağımlı (kastrasyon duyarlı ya da hormon sensitif) metastatik hastalık adı verilir. Ancak belirli bir aşamadan sonra (ki bu süre genellikle 1-1.5 yıldır) hastalık androjen baskılamaya rağmen dirençli gitmeye başlar ve hastanın durumu şikayetlere bağlı kötüleşebilir; bu dönem de androjenden bağımsız ya da kastrasyon dirençli (ya da hormon refrakter) metastatik hastalık olarak bilinir. Bu dönemde androjen baskılamaya ek olarak kemoterapi, yeni grup hormonal ajanlar (androjen reseptörü blokerleri-enzalutamid, ya da böbrek üstü bezlerinden sentezlenen androjenlerin azalmasını sağlayan –abirateron gibi) uygulanır. Bunun dışında, son 5-6 yıldır klinik olarak tümör yükü çok fazla olan hasta grubunda (yaygın kemik ve lenf bezi metastazları) ilk (androjen duyarlı dönemde) hormon baskılamayla eş zamanlı kemoterapi verilmesinin tek başına hormonol baskılamaya göre daha etkili olduğunun saptanması nedeniyle bu tip hastalarda kemoterapiyi daha erken dönemde de başlayabiliyoruz. Genç yaş hasta grubunda özellikle genetik geçişli prostat kanseri olabileceğinden BRCA mutasyonunun olduğu saptanırsa bu hastalarda da
PARP inhibitörü adı verilen akıllı ilaçların kullanımı fayda sağlamaktadır. Bu nedenle prostat kanserli hastalarda bu mutasyon analizlerinin yapılması hedefli ilaçların (akıllı ilaçlar) kullanılabilmesi açısından elzemdir. Ayrıca tümör dokusunda immunoterapi etkinliğini gösterebilecek PD-L1 düzeyi, tümör mutasyon yükü (TMB) ve mikrosatellit instabilite (MSI) adını verdiğimiz analizlerin yapılması önemlidir. Prostat kanserinde çoğunlukla immunoterapiye duyarlılık olmasa da özellikle bu analizlerin pozitif olduğu hastalarda immunoterapi hastalığı kontrol etmede işe yarayabilir.

Akciğer Kanserlerinde Tedavi Nasıl Planlanır

 

 

Akciğer kanserlerinde de tüm kanserlerde olduğu gibi tedavi planı klinik ve patolojik (ameliyat olmuş hasta grubunda) evrelemeye göre yapılır.

Evreleme için öncelikle gerekli tetkikler istenmelidir.

Klinik evreleme için küçük hücreli akciğer kanserinde hem PET-CT hem de kontrastlı beyin MR çekimi istenmelidir, çünkü küçük hücreli akciğer kanserinde uzak organ metastazı ve beyin metastazı olasılığı yüksektir. KHDAK’de ise PET-CT’de birbiri ile birleşmiş (bulky) mediastinal lenf bezi tutulumu ya da hastanın baş ağrısı/dönmesi gibi şikayetleri varsa beyin görüntülemesi istenmelidir.

Klinik evreleme için yapılan tetkikler sonrası hastanın tedavi planı mutlaka medikal onkolog, radyasyon onkoloğu, göğüs hastalıkları, göğüs cerrahisi ve patoloji uzmanlarının birarada olduğu multidisipliner tümör konseylerinde verilmelidir.

 

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi

I.Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi:

Görüntüleme yöntemleri sonrası uzak organlarda metastazı olmayan ve mediastinal lenf bezlerinde görüntüleme ve örneklemede tutulum olmayan hastalara erken evre (evre I-II) kabul edilir öncelikle cerrahi önerilir. Büyük tümörlerde ya da birden fazla lopta tutulum olanlarda pnömonektomi (tüm akciğerin cerrahi olarak çıkarılması) ve lenf bezlerinin disseksiyonu önerilir. Daha küçük tümörlerde ise lobektomi yapılabilir. Operasyon sonrası tümör çapı, cerrahi sınırların durumu, lenf bezlerinin durumu, tümör farklılaşma derecesi gibi özelliklere göre adjuvan tedavi planlanır. Adjuvan tedavi olarak patolojik özelliklere göre tek başına kemoterapi, kemoterapi+radyoterapi, ya da eş zamanlı kemoradyoterapi seçeneklerinden hasta için uygun olan önerilir. Evre Ia ve düşük patolojik riskte olan, cerrahi sınırlar temiz olan hastalarda tekrarlama riski düşük olduğundan adjuvan tedavi önerilmez.

II.Bölgesel hastalıkta tedavi:

Bulky N2 ya da N3 hastalık: Aynı akciğer tarafı mediastinal lenf bezlerinde görüntülemede bulky (birbiriyle paket yapmış, çok sayıda) N2 lenf bezi tutulumu olduğunda lokal (bölgesel) ileri hastalıktan söz edilir, bu durumda cerrahi yerine küratif eş zamanlı kemoradyoterapi tedavisi önerilir. Buna benzer şekilde karşı akciğer mediastinal lenf bezi tutulumunda (N3) da eş zamanlı kemoradyoterapi önerilir. Tedavi bitiminde hasta yakın takip edilir.

Kemoradyoterapi sonrası iyi yanıt sağlanan hastalarda immunoterapi tedavisi klavuzlarda etkinliği kanıtlanmış bir seçenektir. İmmunoterapi açısından durvalumab (anti-PD-L1 tedavi) ya da Talimogen olarak isimlendirilen Küba aşısı önerilebilir.

Sınırlı N2 hastalık: Mediastinal lenf bezlerinde az sayıda tutulum varsa öncelikle neoadjuvan (hastalık yükünü azaltıcı, tümörü küçültücü) kemoterapi ya da kemoradyoterapi verilir, ardından lenf bezleri negatifleşirse cerrahi planlanır.

III.İleri evre (metastatik) küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi:

Metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tedavi planlarken hastanın yaşı, genel performans durumu, eşlik eden hastalıkların olup olmadığı gibi hastaya bağlı faktörler önemlidir. Buna ek olarak tümörün tipi, tümör hücrelerinde driver mutasyon/translokasyon olup olmadığı (özellikle non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserinde),  immunoterapi yanıtını öngörmeye yarayan tümördeki PD-L1 (programlı hücre ölüm ligandı) proteininin düzeyi ve tümör mutasyon yükü gibi patolojik/moleküler özellikler de oldukça önemlidir.

İleri evrede tedavi seçenekleri şunlardır:

Kemoterapi

Hedefe Yönelik Tedaviler (Akıllı ilaçlar)

İmmunoterapi  (tek başına) ya da kemoterapi+immunterapi kombinasyonu

Kemoterapi

İleri evre akciğer kanserinde kemoterapi halen kullanmaya devam ettiğimiz en eski silahlardan biridir. Hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) ya da immunoterapiye uygun olmayan hastalarda ilk basamak tedaviye kemoterapi ile başlanır. Bununla birlikte daha önceki basamaklarda akıllı ilaç ya da immunoterapi almış, ancak direnç gelişmiş hastalarda da kemoterapi halen etkin bir tedavi seçeneğidir. Kemoterapi tedavisi olarak Cisplatin (böbrek fonksiyonları iyi olmayan hastalarda Carboplatin) yapıtaşı niteliğinde olan temel ilacımızdır; hasta ilk basamak tedavi olarak kemoterapi alıyorsa platin grubu ilaçlarla taksanlar/gemsitabin, pemetrexed gibi antimetabolit grubu ilaçlar ya da vinorelbin gibi bir ajan kombine edilir. Bu kombinasyon tek başına cisplatine göre daha iyi bir hastalık kontrolü sağlar. İlk basamak kemoterapi kombinasyonundan sonra direnç gelişen hastalarda ikinci seride uygun olan hastalarda immunoterapi ya da diğer kemoterapi ajanlarıyla devam edilir. Hastanın genel durumu uygun olduğu ve ağır yan etki olmadığı müddetçe tedavi vermek hastanın sağkalım sürelerini iyileştirir.

Bunun dışında bazı hastalarda kemoterapi ve immunoterapi tedavisi de ile kombine edilerek birinci basamak tedavi olarak uygulanmaktadır. Bu tedavinin amacı ise özellikle PD-L1 düzeyi düşük olan hastalarda kemoterapi ile kanser hücrelerinden açığa çıkan antijenlere karşı lenfositlerin oluşturabileceği yanıtın artırılmasını sağlamaktır.

Akciğer Kanserlerinde Hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaçlar)

Daha önce bahsettiğim gibi, özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinden adenokarsinom alt tipinde daha fazla olmak üzere non-skuamöz kanserlerde kanser hücrelerinde genetik driver mutasyon/translokasyon açısından mutlaka inceleme yapılmalıdır.

EGFR mutasyonu: Adenokarsinomlarda %15-23 oranında EGFR (epidermal büyüme faktörü, reseptörü) mutasyonu saptanır. EGFR mutasyonu olarak özellikle EGFR geninde ekzon 19 delesyonu ve ekzon 21 de mutasyon  (L858R mutasyonu) olduğunda EGFR hedefli tirozin-kinaz inhibitörleri uygun seçeneklerdir. Öncelikle Erlotinib ve Gefitinib olarak adlandırılan ilk seri EGFR hedefli tedavilerden sonra, bunlara direnç gelişen hastalarda da etkili olabilen osimertinib ve afatinib gibi ilaçlar da EGFR mutasyonlu hastalarda etkinliği kanıtlanmış uygun akıllı ilaçlardır. Bu tedavilerin gelişmesinden sonra ileri evre akciğer kanserinde yaşam süreleri yaklaşık 4-5 kat daha uzamıştır.

EML4/ALK translokasyonu: EGFR dışında akciğer kanserlerinde ikinci sıklıkta EML-4/ALK translokasyonları görülür ve ALK pozitif akciğer kanserleri olarak adlandırılır.  ALK pozitif kanserler tüm akciğer kanserlerinin %5’ini oluşturur; ancak genç hasta, EGFR mutasyonu negatif, adenokarsinom alt tip ve sigara öyküsü yoksa bu hastalarda %33 sıklıkta ALK pozitif hastalık saptanabilir. ALK pozitif kanserlerde beyin metastazı başta olmak üzere uzak organ metastazı sık gözlenir. Kanser hücrelerinde bu genetik bozukluğun olduğu moleküler analiz sonucunda saptandıysa, bu hastalarda kemoterapi yerine hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) başlanması çok daha etkilidir ve yaşam sürelerine ciddi olumlu katkı sağlar. Crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib ve brigatinib bu hastalarda etkili olan akıllı ilaçlardır.

ROS1 translokasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin %1-4 ‘ünde ROS1 pozitif saptanır, bu hastalar da ALK pozitif hastalar gibi genellikle genç, adenokarsinom alt tipi, ve sigara öyküsü az olan ya da hiç olmayan hastalardır. ROS1 pozitif akciğer kanserlerinde kemoterapi yerine Crizotinib vermek yaşam sürelerini anlamlı şekilde uzatmaktadır. Bu ilaca direnç gelişenlerde lorlatinib alternatifdir.

BRAF mutasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %1-3’ünde görülüp, bu mutasyonlu akciğer kanser hastalarında sigara öyküsü genellikle vardır. Bu mutasyon saptandığında kemoterapi yerine dabrafenib ve trametinib adı verilen ilaçların kombine olarak verilmesi daha iyi hastalık kontrolü sağlar.

Daha nadir genetik değişiklikler: NTRK füzyon geni, MET amplifikasyonu, RET rearanjmanı, HER2 mutasyonu  gibi diğer genetik değişikliklerde de spesifik akıllı ilaç tedavisi ile hastalık kontrol kontrolü sağlanmaktadır. Sırasıyla Entrectinib, crizotinib ve cabozantinib, afatinib   bu genetik değişikliklerde önerilen hedefe yönelik ilaçlardır.

İmmunoterapi

Son 5 yıl içerisinde immunoterapinin artık neredeyse tüm kanser çeşitlerinde klinik çalışmaları yapıldı ve etkinlik sonuçları yayınlandı. Melanom ve renal hücreli kanser immunoterapinin en başarılı olduğu kanserler arasında yer almakla birlikte akciğer kanserleri de mutasyon yükü nedeniyle immunoterapinin etkili olduğu kanser çeşitlerindendir.

İmmunoterapi tedavisinin temel ilkesi vücutta kanser hücrelerinin direkt kendisi ya da kanserin çevresindeki hücreler nedeniyle baskılanmış olan T lenfositlerinin (savaşçı hücreler) aktifleştirilmesi ve vücudun kanserle savaşmasının sağlanmasıdır. Yani, kemoterapi gibi kanser hücresini direkt etkilemez, bağışıklık sistemi yoluyla dolaylı olarak etkiler.

Hastaya kemoterapi öncesi yapılan doku analizinde mutasyon saptanmadıysa PD-L1 adını verdiğimiz ve T lenfositin baskılanmasını sağlayan protein düzeyine bakılması için Patoloji uzmanlarıyla görüşürüz. PD-L1 eğer %50’den fazla pozitif çıkarsa öncelikle immunoterapi seçeneği önerilmelidir. Çünkü bu hastalarda immunoterapi, kemoterapiye kıyasla çok daha iyi yanıt sağlamaktadır. Ancak PD-L1 düşük ya da negatif olan hastalarda da kemoterapiyle immunoterapiyi birlikte vermek etkinliği artırır. Bunun dışında ilk basamak tedavide kemoterapi almış olan hastalarda direnç geliştiğinde immunoterapi vermek etkili bir seçenektir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde kullanılan immunoterapi ajanları: Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolumab olarak sayılabilir.

 Küçük hücreli akciğer kanserinde tedavi

I.Sınırlı hastalıkta tedavi:  Standard tedavi eş zamanlı kemoradyoterapidir, kemoterapi tedavisi olarak sisplatin-etoposid kombinasyonu radyoterapi ile eş zamanlı olarak verilmektedir.  Bu tedavinin bitiminde beyin metastazı önleme açısından profilaktik beyin ışınlaması yapılır.

II.Yaygın hastalıkta tedavi: daha önce tek seçenek kemoterapi tedavisi iken son yıllarda bu tedaviye immunoterapinin (immun kontrol noktası inhibitörü olan atezolizumab tedavisi) eklenmesinin yaşam süresine belirgin olumlu etkisi gözlenmesi üzerine kemoterapi ve immunoterapi tedavisi standart tedavi şeklinde yerini aldı. Kemoterapi ile immunoterapi 4 kür kadar kombine verildikten sonra idame (devam) tedavisi olarak immunoterapi tek başına progresyona kadar (direnç elişene kadar) devam edilir.  Bu tedaviler ile tam yanıt ya da tama yakın yanıt alınan hastalarda da beyin metastazını önleme açısından profilaktik kranial ışınlama önerilebilir.

İlk seri kemoterapi ve immunoterapi tedavisi ile progrese olan (direnç geliştiren) hastalarda farklı kemoterapi ajanlarıyla tedaviye devam edilmesi önerilir.

 

Doç.Dr.Lütfiye Demir / Medikal Onkoloji Uzmanı / İzmir

Anahtar Kelime Buludu:

Kemoterapi Tedavisi izmir

Kemoterapi Nedir? Uygulama Yöntemleri ve Araçları

Kemoterapi, hızlı çoğalan hücreleri öldürmeye yarayan kimyasal ilaçların hastaya uygulanması olarak adlandırılabilir. Kemoterapi kansere spesifik (özgü) bir tedavi değildir; fakat kanser hücreleri vücudun normal hücrelerine göre daha kontrolsüz çoğaldıkları için en çok kanser hücreleri etkilenir.

Kemoterapi hücreyi çeşitli yollarla etkiler:

*DNA yapısında hasar ve kırıklar oluşturma

*Hücrenin büyümesi için gerekli moleküllerin azalmasına sebep olma

*Hücre çoğalmasının son aşaması olan hücre bölünmesi için gerekli hazırlıkların yapılamamasına neden olma gibi yollarla büyümeyi ve çoğalmayı durdurur; ya da hücreyi öldürür.

Kemoterapi ilaçları oral tablet ya da damar yoluyla (intravenöz) uygulanabilir. İlacın çeşidine ve hasta özelliklerine göre ilacın uygulama şekli değişir.

Kemoterapi tedavisi olarak pek çok ilaç seçeneği vardır. Her kanser çeşidinde aynı kemoterapi kullanılmaz; bazı kanser çeşitlerinde bazı ilaçlar çok daha etkindir. Bazı kanserlerde tek bir kemoterapi ilacı etki için yeterli iken, bazı çoklu ilaç kombinasyonu gerekebilir.

Kemoterapi hem erken hem ileri evre kanserde kullanılabilir. Erken evre kanserde çoğunlukla tekrarlama riskini azaltma amacıyla belirli bir süre uygulanır. Bu süre kanser çeşidine göre değişir; 3 ay-12 ay kadar sürebilir. Bölgesel hastalıkta (lenf bezlerinin tutulup uzak organlarda dağılım olmayan hastalık) tümörü küçültmek ve daha az cerrahi ile hastalığı temzilemek ve kanda dolaşan tümör hücre sayısını en aza indirip metastaz ihtimalini azaltmak açısından kemoterapi yine belli bir süre için verilir. İleri evre (metastatik) kanserde ise hastalığa bağlı şikayetleri (ağrı, bası, nefes darlığı gibi) azaltma ve hastanın yaşam süresini ve kalitesini artıma amaçlı verilir ve süresi hastadan hastaya değişir. Metastatik hastalıkta kemoterapi tedavisinin değişip değişmeyeceği yapılan ara değerlendirmeye göre karar verilir. Ara değerlendirmede hastanın şikayetlerinin azalıp azalmadığı, varsa tümör belirteçlerindeki değişiklik ve radyolojik görüntüleme birlikte kullanılır.

Kemoterapinin başlıca uygulama amaçları

  • Erken evre, operasyon olmuş kanserli hastalarda hastalığın tekrarlama riskini en aza indirmek (adjuvan tedavi)
  • Lokal ileri (bölgesel) hastalıkta tümörü küçültmek/mikrometastaz riskini azaltmak (neoadjuvan tedavi)
  • İleri evre hastalıkta hastanın kansere bağlı olan şikayetlerini azaltmak, yaşam süresini ve kalitesini artırmak (palyatif tedavi)

olarak özetlenebilir.

Kemoterapi bazı kanserlerde hedefe yönelik tedavilerle (akıllı ilaçlar) kombine edilerek verilir. Meme kanserinde, kolon ve rektum kanserlerinde, yumurtalık kanserlerinde, baş-boyun kanserlerinde bu sıklıkla uygulanmaktadır. Bazen de kemoterapi ve immunoterapi birlikte kullanılarak bağışıklığın ve tümöre yönelik etkinliğin arttırılması sağlanabilir. Akciğer kanserleri, mide kanserleri, baş-boyun kanserleri gibi pek çok kanserde bu tedavi seçeneği de kullanılmaktadır. Bunun dışında kemoterapi radyoterapi ile eş zamanlı olarak da zaman zaman uygulanır. Bu, özellikle bölgesel hastalıkta bazı kanserlerde (baş-boyun kanserleri, rahim ağzı kanserleri, akciğer kanserleri, rektum kanserleri) oldukça etkili olmaktadır.

 

 

izmir onkoloji doktorları

Akciğer Kanserinde Hedefe Yönelik Tedaviler (Akıllı İlaçlar)

Akciğer kanserleri hedefe yönelik tedavilerin uzun süredir kullanıldığı ve etkin hastalık kontrolünün bu yolla daha başarılı olduğu kanserlerdendir.  Özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinden adenokarsinom alt tipinde daha fazla olmak üzere non-skuamöz kanserlerde kanser hücrelerinde genetik driver mutasyon/translokasyon açısından mutlaka inceleme yapılmalıdır. Bu inceleme, daha önce tanı için alınmış olan biyopsilerden sağlanan dokularda moleküler patoloji ya da tıbbi genetik uzmanları tarafından yapılmaktadır. Özellikle acil şikayeti olmayan hastalarda kemoterapi ya da diğer tedaviler başlanmadan bu analizlerin sonuçları mutlaka beklenmelidir; bu sonuçlar merkezden merkeze değişmekle birlikte ortalama 7-14 gün sürede sonuçlanmaktadır. Ancak hastalığa bağlı ciddi şikayetleri olan hastalarda bu analizlerin sonucu çıkana kadar kemoterapiyle hastalığı baskılamak gerekebilir; dolayısıyla hastadan hastaya tedavi zamanlaması ve planı değişebilir.

Akciğer kanserinde şu anda hedefli tedaviler, metastatik ya da lokal ileri (bölgesel) hastalık nedeniyle opere olamayan hastalarda kullanılmaktadır, ve bu ilaçların kullanılmasıyla birlikte ileri evre bir hastada yaşam süreleri artık aylar değil, yıllarla ifade edilmektedir.

Şekil: Akciğer kanserlerinde görülen  ve hedeflenebilen mutasyonlar ve gen değişiklikleri

 

EGFR mutasyonu: Adenokarsinomlarda %15-23 oranında EGFR (epidermal büyüme faktörü, reseptörü) mutasyonu saptanır. EGFR mutasyonu olarak özellikle EGFR geninde ekzon 19 delesyonu ve ekzon 21 de mutasyon  (L858R mutasyonu) olduğunda EGFR hedefli tirozin-kinaz inhibitörleri uygun seçeneklerdir. Öncelikle Erlotinib ve Gefitinib olarak adlandırılan ilk seri EGFR hedefli tedavilerden sonra, bunlara direnç gelişen hastalarda da etkili olabilen osimertinib ve afatinib gibi ilaçlar da EGFR mutasyonlu hastalarda etkinliği kanıtlanmış uygun akıllı ilaçlardır. Bu tedavilerin gelişmesinden sonra ileri evre akciğer kanserinde yaşam süreleri yaklaşık 4-5 kat daha uzamıştır.

EML4/ALK translokasyonu: EGFR dışında akciğer kanserlerinde ikinci sıklıkta EML-4/ALK translokasyonları görülür ve ALK pozitif akciğer kanserleri olarak adlandırılır.  ALK pozitif kanserler tüm akciğer kanserlerinin %5’ini oluşturur; ancak genç hasta, EGFR mutasyonu negatif, adenokarsinom alt tip ve sigara öyküsü yoksa bu hastalarda %33 sıklıkta ALK pozitif hastalık saptanabilir. ALK pozitif kanserlerde beyin metastazı başta olmak üzere uzak organ metastazı sık gözlenir. Kanser hücrelerinde bu genetik bozukluğun olduğu moleküler analiz sonucunda saptandıysa, bu hastalarda kemoterapi yerine hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) başlanması çok daha etkilidir ve yaşam sürelerine ciddi olumlu katkı sağlar. Crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib ve brigatinib bu hastalarda etkili olan akıllı ilaçlardır.

ROS1 translokasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin %1-4 ‘ünde ROS1 pozitif saptanır, bu hastalar da ALK pozitif hastalar gibi genellikle genç, adenokarsinom alt tipi, ve sigara öyküsü az olan ya da hiç olmayan hastalardır. ROS1 pozitif akciğer kanserlerinde kemoterapi yerine Crizotinib vermek yaşam sürelerini anlamlı şekilde uzatmaktadır. Bu ilaca direnç gelişenlerde lorlatinib alternatifdir.

BRAF mutasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %1-3’ünde görülüp, bu mutasyonlu akciğer kanser hastalarında sigara öyküsü genellikle vardır. Bu mutasyon saptandığında kemoterapi yerine dabrafenib ve tramtinib adı verilen ilaçların kombine olarak verilmesi daha iyi hastalık kontrolü sağlar.

Daha nadir genetik değişiklikler: NTRK füzyon geni, MET amplifikasyonu, RET rearanjmanı, HER2 mutasyonu  gibi diğer genetik değişikliklerde de spesifik akıllı ilaç tedavisi ile hastalık kontrol kontrolü sağlanmaktadır. Sırasıyla Entrectinib, crizotinib ve cabozantinib, afatinib  bu genetik değişikliklerde önerilen hedefe yönelik ilaçlardır.

Anahtar Kelime Buludu:

 

izmir onkoloji doktorları

Akciğer Kanseri Alt Tipleri Nelerdir?

 

Akciğer kanserleri temel anlamda iki grubu ayrılır: küçük hücreli dışı akciğer kanseri (KHDAK) ve küçük hücreli akciğer kanseri (KHAK). KHDAK büyük çoğunluğu oluşturur ve kendi içinde alt tiplere ayrılır. KHAK ise daha farklı seyreden bir kanser tipi olup evreleme ve tedavi prensibi KHDAK’tan farklıdır.

izmir onkoloji Doktorları

Akciğer Kanseri Alt Tipleri Oranları

A) KHDAK (küçük hücreli dışı akciğer kanseri)

Akciğer kanserlerinin en sık görülen tipi küçük hücreli dışı akciğer kanseri olup tüm akciğer kanseri vakalarının %85’ini oluşturmaktadır. KHDAK vakalarının ise yaklaşık %40’ı adenokarsinom, %30’u skuamöz hücreli karsinom, %15’i büyük hücreli karsinom diğer %15’i ise mikst tip kanserlerden oluşur.

 Akciğer Kanseri Alt Tipleri

Akciğer Kanseri Alt Tipleri

Skuamöz hücreli kanserler: KHDAK tiplerinden sigarayla en fazla ilişkili olan alt tip skuamöz hücreli kanserlerdir. Bu kanserler yoğun sigara öyküsü olan erkeklerde ve genellikle adenokarsinomlara kıyasla daha geç yaşta görülürler. Tümör genellikle akciğerin bronşa yakın santral kısımlarında yerleşir, bronşa açılabilir ve kanamaya (hemoptizi) eğilimlidir. Ayrıca özellikle ileri evre skuamöz hücreli akciğer kanserlerinde paraneoplastik (kansere bağlı) hiperkalsemi (kalsiyum yüksekliği) saptanabilmektedir.

Adenokarsinomlar:  Bu KHDAK alt tipi son yıllarda skuamöz hücreli kanserlerden daha sık görülmektedir. Sigara içenlerde yine daha sık görülmekle birlikte özellikle kadın hastalar ve genç yaşlarda görülen adenokarsinom vakalarında sigara öyküsü az ya da hiç yoktur. Adenokanserler ayrıca daha önce geçirilmiş ağır zatürree ya da tüberküloz sekelinden gelişebilmektedir. Skuamöz hücreli tipin tersine çoğunlukla akciğerin periferik (dış) kısımlarında daha çok yerleşiktir.

KHDAK vakalarında kemoterapi dışında hedefe yönelik tedaviler (akıllı ilaçlar) de son yıllarda tedavi seçenekleri arasında yerini almıştır. Akıllı ilaçların uygulanabilmesi için kanser hücrelerinde spesifik sürücü (driver) genetik değişikliklerin olduğunun gösterilmesi gerekir. Bu genetik değişiklikler sıklıkla akciğer adenokarsinomunun özellikle bronkoalveolar pattern (lepidik pattern) şeklinde yayılım olan histolojik tipinde görülmektedir. Klinik özellikle doğu-orta Asya kökenli, kadın, sigara öyküsü olmayan akciğer adenokanser tipinde tümör hücrelerinde hedeflenebilir sürücü (driver) mutasyonların ve gen translokasyonlarının görülme sıklığı, sigara öyküsü olan adenokanser vakalarına kıyasla daha yüksektir. Büyük hücreli ve diğer tip KHDAK vakalarında da nadiren bu genetik değişiklikler saptanabilir, ancak skuamöz hücreli kanserlerde genellikle görülmez. Bu nedenle skuamöz dışı KHDAK tiplerinde mutlaka tümör dokusu patoloji ve genetik uzmanları tarafından  ‘driver’ mutasyonlar ve diğer genetik değişiklikler açısından incelenmelidir.

Büyük hücreli akciğer kanserleri: Skuamöz hücreli kanserler ve adenokanserlere kıyasla daha az oranda görülür. Sigara ve diğer risk faktörleri olan bireylerde daha sık görülür. Çoğunlukla adenokanserler gibi periferik yerleşimlidir, erken dönemde metastaz yapma kabiliyeti vardır ve daha agresif seyreder. Nadiren sürücü mutasyon pozitifliği görülebilir, bu nedenle metastatik hastalarda tümör dokusu genetik olarak incelenmelidir.

Diğer tipler: Adenoskuamöz kanserler gibi mikst tipler, ya da sınıflandırılamayan tip akciğer kanserleri bu gruba girer. Sınıflandırılamayan tip akciğer kanseri tanısı daha çok alınan biyopsi dokusunun yetersizliği ile ilişkilidir, mutlaka tekrar doku biyopsisi ile alt tip analizi ve gerekirse genetik mutasyonlar açısından da inceleme yapılmalıdır.

B) KHAK (Küçük hücreli akciğer kanseri)

KHAK, tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %10-15’ini oluşturan ve genellikle erken dönemde metastaz yapma özelliği olan kanserlerdir. Metastazlar çoğunlukla kemik, böbrek üstü bezleri, beyin metastazı ve karaciğer metastazı gibi uzak organlara olur. Küçük hücreli akciğer kanserinin evrelemesi KHDAK ‘den farklıdır, toraksa sınırlı hastalık ya da yaygın hastalık olarak iki evrede özetlenir.

 

Anahtar Kelime Buludu:

Akciger Kanseri Tedavisi

Akciğer Kanseri Tanısı için Hangi Tetkikler Yapılmalıdır?

Belirtileri gösteren bireylere genellikle önce bir akciğer grafisi çekilir, ancak akciğer grafisi sadece bir ön tetkikdir. Tanıyı ayırdetmek için mutlaka toraks (akciğer) bilgisiyarlı tomografi (BT) tetkiki istenir.

akciger tedavisi icin hangi tetkikler yapılmalıdır

Şekil: (sol) Tek yön akciğer grafisinde sağ akciğerde santralde kitle; (sağ) Tomografide kitlenin ayrıntılı görüntüsü

Tomografiyle akciğer kanseri görüntüsü saptansa bile kesin tanı için mutlaka kitleden biyopsi alınmalı ve patolojik inceleme yapılmalıdır. Tomografi sonrası şüpheli kitle durumunda göğüs hastalıkları uzmanları tarafından genellikle öncelikle bronkoskopi (bronşlara endoskopik yöntemle bakı) yapılır; ancak bronkoskopi yoluyla sadece intrabronşiyal (bronş içinde) ya da peribronşial (bronş çevresinde) yerleşimli kanserlerde direkt ulaşılabilir ve biyopsi alınabilir. Bronkoskopi sırasında endobronşial ultrasonografi (EBUS) kullanılarak bronş çevresinde şüpheli lenf nodları varsa ince iğne biyopsisi alınabilir.  Bronşa yakın olmayan ve akciğerin periferik (dış) kısımlarında olan ya da plevral (akciğer zarı) tutulumu olan tümörlerde BT altında tru-cut iğneyle şüpheli kitleden biyopsi alınır. Ancak tru-cut biyopsi için de bazen tümörün yerleşim yeri uygun olmayabilir. Bu durumlarda göğüs cerrahisi uzmanları tarafından cerrahi yöntemlere biyopsi yapılması gerekebilir.

akciğer kanderi tedavisi

Şekil: Bronkoskopi işlemi

 

Şekil:(sol) Transtorasik BT altında doku biyopsisi; sağ: Videotorakoskopi yöntemiyle cerrahi biyopsi

Biyopsiden sonra alınan doku patoloji uzmanları tarafından laboratuarda incelenerek tümörün alt tipi (çeşidi) ve derecesi saptanır. Bu arada patoloji sonucu çıkana kadar klinik evreleme açısından da mutlaka ek görüntüleme yöntemleri istenir. PET-CT (Positron emisyon tomografisi) akciğer kanserinin evrelemesinde çok önemlidir, uzak organ metastazı ve mediastinal lenf nodlarının tutulumunu netleştirme açısından önemlidir. PET-CT, beyin metastazını göstermede başarılı olmadığından beyni taramak için mutlaka kontrastlı beyin MR (manyetik rezonans) tetkiki gereklidir.

Patoloji sonucu ve evreleme tetkikleri sonrası hastanın tedavisi multidisipliner tümör konseylerinde tartışılarak planlanır.

Anahtar Kelime Buludu:

izmir onkoloji doktorları

Akciğer Kanserinde Görülen Belirtiler Nelerdir

Akciğer kanserleri çoğunlukla ileri evrede saptanmaktadır, bunun nedeni genellikle belirli bir boyuta ulaşmadan ağrı, öksürük, kanama, kilo kaybı belirtilerin ulaşmamasıdır. Bu şikayetler genellikle tümörün büyüyüp bası yapması ile ya da diğer organlara yayılıma (metastaz) bağlı olarak gelişebilir. Bu belirti ve bulgular sıklıklarına göre aşağıdaki gibi sıralanabilir:

*Öksürük

*Ağrı: Kitlenin sinir köklerine, plevraya (akciğer zarına) ya da kemiğe bası yapması sonucu

*Nefes darlığı: Kitlenin bronşu (ana akciğer solunum yolu) tıkaması ya da akciğer zarına yayılım sonucu sıvı birikmesi sonucu

*Hemoptizi (öksürükle kan gelmesi): kitlenin akciğer damarlarına ilerlemesi sonucu

*Halsizlik, kilo kaybı, iştahsızlık

*Bel/kalça/bacak ağrısı ya da kendiliğinden patolojik kırık oluşması: kemiklere yayılım nedeniyle

*Ani güç kaybı ya da hareketsizlik: omurga kanalına ve sinir köklerine bası (spinal kord sendromu) ya da beyine yayılım nedeniyle

*Yeni gelişen nöbet/ baş ağrısı/baş dönmesi /şuur bulanıklığı: beyin metastazları nedeniyle

* Karın ağrısı/sarılık/karaciğer testlerinde bozukluk:  karaciğer metastazı nedeniyle

Anahtar Kelime Buludu:

izmir onkoloji doktorları

Akciğer Kanserinde Klinik Seyri (Prognozu) Etkileyen Faktörler

 

*Evre: Akciğer kanseri hastalarının maalesef tanı sırasında sadece %16’sında erken evre hastalık vardır, erken evre hastalarda 5 yıllık yaşam beklentisi sistemik tedavilerle ve uygun izlemle %56’lardayken, bölgesel hastalıkta (sadece lenf bezlerine yayılım olduğunda) bu oran yaklaşık %30’lara, ileri evre hastalarda ise bu oran %5’lere düşmektedir. Dolayısıyla hastalığın seyrini (prognozunu) belirleyen en önemli faktör evresidir.

*Tümör tipi: Küçük hücreli akciğer kanseri daha nadir görülmekle birlikte daha kötü seyirlidir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde ise skuamöz hücreli akciğer kanserleri adenokanserlere göre nispeten daha kötü seyirlidir, çünkü bu kanserlerde tümör hücrelerinde  EGFR mutasyonu ve buna benzer bazı genetik değişikliklerin görülme ihtimali oldukça düşüktür. EGFR mutasyonu özellikle adenokanserlerde görülmekte olup hem daha iyi seyir ile ilişkilidir, hem de EGFR’ye yönelik hedefe yönelik tedaviden fayda görüleceğinin göstergesidir.

*Hastanın performans durumu: Hasta ne kadar günlük aktivitelerini yapabilir halde ve aktif ise kemoterapi ve diğer tedavileri o kadar eksiksiz alır, ve klinik seyri de daha iyi gider. Ayrıca kaşeksi olmaması, beslenme durmunun ve albümin/protein düzeylerinin de normal seviylerde olması hasta için olumlu faktörlerdir.

* Cinsiyet: erkeklerde prognoz kadınlara göre daha kötüdür.

 

Anahtar Kelime Buludu: