Akciğer kanserlerinde de tüm kanserlerde olduğu gibi tedavi planı klinik ve patolojik (ameliyat olmuş hasta grubunda) evrelemeye göre yapılır.

Evreleme için öncelikle gerekli tetkikler istenmelidir.

Klinik evreleme için küçük hücreli akciğer kanserinde hem PET-CT hem de kontrastlı beyin MR çekimi istenmelidir, çünkü küçük hücreli akciğer kanserinde uzak organ metastazı ve beyin metastazı olasılığı yüksektir. KHDAK’de ise PET-CT’de birbiri ile birleşmiş (bulky) mediastinal lenf bezi tutulumu ya da hastanın baş ağrısı/dönmesi gibi şikayetleri varsa beyin görüntülemesi istenmelidir.

Klinik evreleme için yapılan tetkikler sonrası hastanın tedavi planı mutlaka medikal onkolog, radyasyon onkoloğu, göğüs hastalıkları, göğüs cerrahisi ve patoloji uzmanlarının birarada olduğu multidisipliner tümör konseylerinde verilmelidir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi

I.Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi:

Görüntüleme yöntemleri sonrası uzak organlarda metastazı olmayan ve mediastinal lenf bezlerinde görüntüleme ve örneklemede tutulum olmayan hastalara erken evre (evre I-II) kabul edilir öncelikle cerrahi önerilir. Büyük tümörlerde ya da birden fazla lopta tutulum olanlarda pnömonektomi (tüm akciğerin cerrahi olarak çıkarılması) ve lenf bezlerinin disseksiyonu önerilir. Daha küçük tümörlerde ise lobektomi yapılabilir. Operasyon sonrası tümör çapı, cerrahi sınırların durumu, lenf bezlerinin durumu, tümör farklılaşma derecesi gibi özelliklere göre adjuvan tedavi planlanır. Adjuvan tedavi olarak patolojik özelliklere göre tek başına kemoterapi, kemoterapi+radyoterapi, ya da eş zamanlı kemoradyoterapi seçeneklerinden hasta için uygun olan önerilir. Evre Ia ve düşük patolojik riskte olan, cerrahi sınırlar temiz olan hastalarda tekrarlama riski düşük olduğundan adjuvan tedavi önerilmez.

II.Bölgesel hastalıkta tedavi:

Bulky N2 ya da N3 hastalık: Aynı akciğer tarafı mediastinal lenf bezlerinde görüntülemede bulky (birbiriyle paket yapmış, çok sayıda) N2 lenf bezi tutulumu olduğunda lokal (bölgesel) ileri hastalıktan söz edilir, bu durumda cerrahi yerine küratif eş zamanlı kemoradyoterapi tedavisi önerilir. Buna benzer şekilde karşı akciğer mediastinal lenf bezi tutulumunda (N3) da eş zamanlı kemoradyoterapi önerilir. Tedavi bitiminde hasta yakın takip edilir.

Kemoradyoterapi sonrası iyi yanıt sağlanan hastalarda immunoterapi tedavisi klavuzlarda etkinliği kanıtlanmış bir seçenektir. İmmunoterapi açısından durvalumab (anti-PD-L1 tedavi) ya da Talimogen olarak isimlendirilen Küba aşısı önerilebilir.

Sınırlı N2 hastalık: Mediastinal lenf bezlerinde az sayıda tutulum varsa öncelikle neoadjuvan (hastalık yükünü azaltıcı, tümörü küçültücü) kemoterapi ya da kemoradyoterapi verilir, ardından lenf bezleri negatifleşirse cerrahi planlanır.

III.İleri evre (metastatik) küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi:

Metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tedavi planlarken hastanın yaşı, genel performans durumu, eşlik eden hastalıkların olup olmadığı gibi hastaya bağlı faktörler önemlidir. Buna ek olarak tümörün tipi, tümör hücrelerinde driver mutasyon/translokasyon olup olmadığı (özellikle non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserinde),  immunoterapi yanıtını öngörmeye yarayan tümördeki PD-L1 (programlı hücre ölüm ligandı) proteininin düzeyi ve tümör mutasyon yükü gibi patolojik/moleküler özellikler de oldukça önemlidir.

İleri evrede tedavi seçenekleri şunlardır:

Kemoterapi

Hedefe Yönelik Tedaviler (Akıllı ilaçlar)

İmmunoterapi  (tek başına) ya da kemoterapi+immunterapi kombinasyonu

Kemoterapi

İleri evre akciğer kanserinde kemoterapi halen kullanmaya devam ettiğimiz en eski silahlardan biridir. Hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) ya da immunoterapiye uygun olmayan hastalarda ilk basamak tedaviye kemoterapi ile başlanır. Bununla birlikte daha önceki basamaklarda akıllı ilaç ya da immunoterapi almış, ancak direnç gelişmiş hastalarda da kemoterapi halen etkin bir tedavi seçeneğidir. Kemoterapi tedavisi olarak Cisplatin (böbrek fonksiyonları iyi olmayan hastalarda Carboplatin) yapıtaşı niteliğinde olan temel ilacımızdır; hasta ilk basamak tedavi olarak kemoterapi alıyorsa platin grubu ilaçlarla taksanlar/gemsitabin, pemetrexed gibi antimetabolit grubu ilaçlar ya da vinorelbin gibi bir ajan kombine edilir. Bu kombinasyon tek başına cisplatine göre daha iyi bir hastalık kontrolü sağlar. İlk basamak kemoterapi kombinasyonundan sonra direnç gelişen hastalarda ikinci seride uygun olan hastalarda immunoterapi ya da diğer kemoterapi ajanlarıyla devam edilir. Hastanın genel durumu uygun olduğu ve ağır yan etki olmadığı müddetçe tedavi vermek hastanın sağkalım sürelerini iyileştirir.

Bunun dışında bazı hastalarda kemoterapi ve immunoterapi tedavisi de ile kombine edilerek birinci basamak tedavi olarak uygulanmaktadır. Bu tedavinin amacı ise özellikle PD-L1 düzeyi düşük olan hastalarda kemoterapi ile kanser hücrelerinden açığa çıkan antijenlere karşı lenfositlerin oluşturabileceği yanıtın artırılmasını sağlamaktır.

Akciğer Kanserlerinde Hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaçlar)

Daha önce bahsettiğim gibi, özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinden adenokarsinom alt tipinde daha fazla olmak üzere non-skuamöz kanserlerde kanser hücrelerinde genetik driver mutasyon/translokasyon açısından mutlaka inceleme yapılmalıdır.

EGFR mutasyonu: Adenokarsinomlarda %15-23 oranında EGFR (epidermal büyüme faktörü, reseptörü) mutasyonu saptanır. EGFR mutasyonu olarak özellikle EGFR geninde ekzon 19 delesyonu ve ekzon 21 de mutasyon  (L858R mutasyonu) olduğunda EGFR hedefli tirozin-kinaz inhibitörleri uygun seçeneklerdir. Öncelikle Erlotinib ve Gefitinib olarak adlandırılan ilk seri EGFR hedefli tedavilerden sonra, bunlara direnç gelişen hastalarda da etkili olabilen osimertinib ve afatinib gibi ilaçlar da EGFR mutasyonlu hastalarda etkinliği kanıtlanmış uygun akıllı ilaçlardır. Bu tedavilerin gelişmesinden sonra ileri evre akciğer kanserinde yaşam süreleri yaklaşık 4-5 kat daha uzamıştır.

EML4/ALK translokasyonu: EGFR dışında akciğer kanserlerinde ikinci sıklıkta EML-4/ALK translokasyonları görülür ve ALK pozitif akciğer kanserleri olarak adlandırılır.  ALK pozitif kanserler tüm akciğer kanserlerinin %5’ini oluşturur; ancak genç hasta, EGFR mutasyonu negatif, adenokarsinom alt tip ve sigara öyküsü yoksa bu hastalarda %33 sıklıkta ALK pozitif hastalık saptanabilir. ALK pozitif kanserlerde beyin metastazı başta olmak üzere uzak organ metastazı sık gözlenir. Kanser hücrelerinde bu genetik bozukluğun olduğu moleküler analiz sonucunda saptandıysa, bu hastalarda kemoterapi yerine hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) başlanması çok daha etkilidir ve yaşam sürelerine ciddi olumlu katkı sağlar. Crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib ve brigatinib bu hastalarda etkili olan akıllı ilaçlardır.

ROS1 translokasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin %1-4 ‘ünde ROS1 pozitif saptanır, bu hastalar da ALK pozitif hastalar gibi genellikle genç, adenokarsinom alt tipi, ve sigara öyküsü az olan ya da hiç olmayan hastalardır. ROS1 pozitif akciğer kanserlerinde kemoterapi yerine Crizotinib vermek yaşam sürelerini anlamlı şekilde uzatmaktadır. Bu ilaca direnç gelişenlerde lorlatinib alternatifdir.

BRAF mutasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %1-3’ünde görülüp, bu mutasyonlu akciğer kanser hastalarında sigara öyküsü genellikle vardır. Bu mutasyon saptandığında kemoterapi yerine dabrafenib ve trametinib adı verilen ilaçların kombine olarak verilmesi daha iyi hastalık kontrolü sağlar.

Daha nadir genetik değişiklikler: NTRK füzyon geni, MET amplifikasyonu, RET rearanjmanı, HER2 mutasyonu  gibi diğer genetik değişikliklerde de spesifik akıllı ilaç tedavisi ile hastalık kontrol kontrolü sağlanmaktadır. Sırasıyla Entrectinib, crizotinib ve cabozantinib, afatinib   bu genetik değişikliklerde önerilen hedefe yönelik ilaçlardır.

İmmunoterapi

Son 5 yıl içerisinde immunoterapinin artık neredeyse tüm kanser çeşitlerinde klinik çalışmaları yapıldı ve etkinlik sonuçları yayınlandı. Melanom ve renal hücreli kanser immunoterapinin en başarılı olduğu kanserler arasında yer almakla birlikte akciğer kanserleri de mutasyon yükü nedeniyle immunoterapinin etkili olduğu kanser çeşitlerindendir.

İmmunoterapi tedavisinin temel ilkesi vücutta kanser hücrelerinin direkt kendisi ya da kanserin çevresindeki hücreler nedeniyle baskılanmış olan T lenfositlerinin (savaşçı hücreler) aktifleştirilmesi ve vücudun kanserle savaşmasının sağlanmasıdır. Yani, kemoterapi gibi kanser hücresini direkt etkilemez, bağışıklık sistemi yoluyla dolaylı olarak etkiler.

Hastaya kemoterapi öncesi yapılan doku analizinde mutasyon saptanmadıysa PD-L1 adını verdiğimiz ve T lenfositin baskılanmasını sağlayan protein düzeyine bakılması için Patoloji uzmanlarıyla görüşürüz. PD-L1 eğer %50’den fazla pozitif çıkarsa öncelikle immunoterapi seçeneği önerilmelidir. Çünkü bu hastalarda immunoterapi, kemoterapiye kıyasla çok daha iyi yanıt sağlamaktadır. Ancak PD-L1 düşük ya da negatif olan hastalarda da kemoterapiyle immunoterapiyi birlikte vermek etkinliği artırır. Bunun dışında ilk basamak tedavide kemoterapi almış olan hastalarda direnç geliştiğinde immunoterapi vermek etkili bir seçenektir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde kullanılan immunoterapi ajanları: Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolumab olarak sayılabilir.

 Küçük hücreli akciğer kanserinde tedavi

I.Sınırlı hastalıkta tedavi:  Standard tedavi eş zamanlı kemoradyoterapidir, kemoterapi tedavisi olarak sisplatin-etoposid kombinasyonu radyoterapi ile eş zamanlı olarak verilmektedir.  Bu tedavinin bitiminde beyin metastazı önleme açısından profilaktik beyin ışınlaması yapılır.

II.Yaygın hastalıkta tedavi: daha önce tek seçenek kemoterapi tedavisi iken son yıllarda bu tedaviye immunoterapinin (immun kontrol noktası inhibitörü olan atezolizumab tedavisi) eklenmesinin yaşam süresine belirgin olumlu etkisi gözlenmesi üzerine kemoterapi ve immunoterapi tedavisi standart tedavi şeklinde yerini aldı. Kemoterapi ile immunoterapi 4 kür kadar kombine verildikten sonra idame (devam) tedavisi olarak immunoterapi tek başına progresyona kadar (direnç elişene kadar) devam edilir.  Bu tedaviler ile tam yanıt ya da tama yakın yanıt alınan hastalarda da beyin metastazını önleme açısından profilaktik kranial ışınlama önerilebilir.

İlk seri kemoterapi ve immunoterapi tedavisi ile progrese olan (direnç geliştiren) hastalarda farklı kemoterapi ajanlarıyla tedaviye devam edilmesi önerilir.

Prof.Dr.Lütfiye Demir / Medikal Onkoloji Uzmanı / İzmir

Anahtar Kelime Buludu: