İmmunoterapi bağışık sistemi hücrelerini aktifleştirerek vücudun kanser hücreleriyle savaşmasını sağlayan bir tedavidir. Maalesef bazı bitkisel karışımların immunoterapi tedavisi adı altında hastalara verildiğini sıkça duymaktayız, ancak aslında immunoterapi tamamen biyolojik, hedefe yönelik bir tedavi olup, tamamen antikor yapısında olan ilaçlardır. Sadece intravenöz( damar) yoluyla uygulanabilirler ve diğer onkolojik tedavilerden daha değişik yan etkileri vardır.

İmmunoterapinin etkisini anlayabilmek için bir miktar kanserde bağışıklık (immun) sistemin nasıl etkilendiğine bir göz atalım:

Aslında her bireyde belki de her gün, aşırı mutasyonlu, kontrolsüz büyüme eğilimi gösteren anormal hücreler oluşabilmektedir. Ancak bu hücreleri bağışıklık sistemi hücreleri tanır ve yok eder, dolayısıyla herkes kanser olmaz. Bu hücrelerdeki çeşitli proteinleri (antijenleri) antijen sunan hücreler, T lenfositlere sunar, T lenfositlerde makrofajları uyararak ve bazı sitokinler salgılayarak hücrelerin ölmesine sebep olur.

Kanserde ise çok sayıda hücre kontrolsüz çoğalmaktadır; bu çoğalmalar sırasında sürekli eklenen mutasyonlarla kanser hücresi farklı kabiliyetler kazanır. Programlı hücre ölümünün (apopitoz) ortadan kalması ve ölümsüzleşme, kendi damar ağını oluşturma (anjiogenez), kan damarlarına geçiş yaparak diğer organlara yayılma (invazyon ve metastaz) ve immun sistem hücrelerine sunulacak antijenlerin azalması, ve bağışıklık hücrelerini baskılayan proteinler salgılaması bunlar arasında yeralır. Bunun yanında çoğu kanserde, tümörün etrafında bağışıklık sisteminin etkisini baskılayan immunsupresif (bağışıklığı baskılayıcı) bir mikroçevre oluşmaktadır. Tümör mikroçevresinde doğal katil (NK, ‘natural killer’) hücreler, sitotoksik T hücreleri, B hücreleri gibi bağışıklığı aktifleştiren hücreler yanında tümör ilişkili makrofajlar, regülatuar T hücreleri (Treg’ler), kanser kök hücresi, fibroblastlar, myeloid derive hücreler gibi bağışıklık baskılayıcı hücreler de vardır.

Antijen sunan hücrelerle etkileşip bağışıklığı baskılayan bir protein (CTLA-4) üreten Treg’ler ve savaşan T lenfositlerdeki reseptörüne (PD-1) bağlanarak bağışıklığın baskılanmasına yol açan PD-L1 ligand adlı proteini üreten myeloid hücreler, dendritik hücreler, bazı makrofajlar ayrıca yine bu igandı kendisi de üreten kanser hücreleri hep birlikte bu immunsupresif mikroçevreyi oluşturur.

Sonuç olarak sitotoksik ya da savaşan T lenfositler kanser çevresine ulaşsalar dahi, bu inhibitör baskılayıcı) ligandların T lenfositlerle etkileşimi sonucu bağışıklık baskılanır. Bu inhibitör (baskılayıcı) proteinlerin hücre dışında bir antikorla bağlanarak baskılanması da immunoterapi ilaçlarının temel mekanizmasıdır.

CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit antijen-4) ve PD-1 (programlı ölüm -1) sitotoksik T hücre yüzeyinde bulunur ve immun kontrol noktaları (‘immune checkpoint’) olarak bilinir ve immun yanıtı baskılarlar. Bu baskılanma olayı spesifik proteinlerle etkileşim sonucu oluşur. PD-1 tümör hücrelerindeki ya da mikroçevredeki bağışıklığı baskılayan hücrelerde bulunan PD-L1 (programlı ölüm ligandı-1) ile etkileştiğinde bağışık yanıt durur. İşte immunoterapi, bu immun kontrol noktası proteinlerine karşı geliştirilen antikorlarla, baskılanmış olan bağışık yanıt durumunun ortadan kalkmasına ve sitotoksik T hücrelerinin yeniden bağışık yanıtı oluşturmasına yol açar. Kanser hücreleri sitotoksik hücreler tarafından yeniden tanınarak yok edilir.

Özetle, immunoterapi kemoterapi gibi kanser hücresini direkt olarak etkilemez, baskılanmış olan bağışıklık hücrelerini (sitotoksik T hücreleri) yeniden aktifleştirme yoluyla vücudun kansere karşı savaşmasını sağlar.

İmmunoterapilerin başlıca yan etkileri nelerdir?

Etki mekanizması olarak kemoterapiden çok farklı olan immunoterapi tedavisinin yan etkileri de beklenildiği üzere çok farklıdır. Özellikle CTLA-4’e yönelik antikor (ipilimumab, tremelimumab) kullanımında PD-1 inhibitörleri (nivolumab, pembrolizumab) ve PD-L1 inhibitörlerinden (atezolizumab, avelumab, durvalumab) daha çok yan etki olur. Bu ilaçlar tüm vücutta bağışıklık hücrelerinin aktifleşmesini sağladığından sistemik otoimmun olayları tetikleyebilirler. En fazla görülen yan etkiler deride kaşıntı, döküntü, ishaldir. (kolit-barsak yüzeyinde oluşan iltihabi durum nedeniyle olur). Bunun dışında karaciğer fonksiyonlarında bozulma, tiroidit (tiroid bezinde inflamasyon), pnömonit (akciğer içerisnde immun hücrelerin birikmesi ile zatürre benzeri tablo), sürrenalit, hipofizit, nadiren nefrit gibi yan etkiler görülebilir. T lenfosit aktivasyonu nedeniyle vücutta otoimmun hastalık varsa tetikleyebilirler, bu nedenle kronik sistemik romatizmal hastalığı olanlarda ( özellikle aktif dönemde ise) kesinlikle kullanılmamalıdır. Buna benzer şekilde otoimmun hepatit, ülseratif kolit gibi durumlarda kullanılması sakıncalı olabilir. Benzer şekilde Hepatit B ve C virüs enfeksiyonlarının alevlenmesine yol açabilir. Bu hastaların immunoterapi tedavisi alıp alamayacağına, gastroenteroloji uzmanlarıyla ortak tartışılarak karar verilmelidir.