Yazılar

PROSTAT KANSERİ: Sıklık, Seyir ve Temel Tedavi Prensipleri

Prostat kanseri dünya sağlık örgütü (WHO) GLOBOCAN verilerine göre erkeklerde akciğer kanserinden sonra görülen en sık kanserdir. Amerika verilerine göre 8 erkekden birinde yaşamı boyunca prostat kanseri gelişmektedir. Prostat kanseri en sık 65-74 yaş civarında görülmesine rağmen 65 yaş altı ve 40 yaş civarı erkeklerde de prostat kanseri görülebilmektedir. Genç (<40 yaş) erkeklerde prostat kanseri gelişme riski son yıllarda öncekine göre neredeyse iki kat artmıştır. Genç yaş prostat kanserli hastalarda hastalığın seyri daha kötü olmakta ve hastalar çoğunlukla metastatik (ileri evre) aşamada yakalanmaktadır.

Prostat kanseri çok sık görülmesine rağmen genellikle sık idrara çıkma ve idrar yaparken zorlanma gibi şikayetler erken dönemde oluştuğundan hastaların %90’ı erken evrede saptanmaktadır. Erken evre hastalıkta eğer bölgesel lenflerde sıçrama yok ve hastalık prostata sınırlıysa 5 yıllık yaşam oranları %90-100’lerde iken eğer hastalık ileri aşamada saptandıysa (kemikler ya da iç organlara yayılım) 5 yıllık sağkalım oranları %30’lara düşmektedir.

Prostat kanserinin oluşumunda androjenler (testosteron, dihidrotestosteron, androsteniodon) ve androjen reseptörü temel rol oynar. Testosteronun temel etkisinin anlaşılması ilk defa 1941 yılında Dr Huggins ve Hodges tarafından ileri evre prostat kanserli hastalara östrojen verilmesi ya da orşiektomi (testislerin çıkarılması) sonrası hastalık bulgularının azalmasının saptanmasıyla ortaya  çıktı. Ardından androjen baskılama (deprivasyon) tedavisi (ya da kastrasyon), metastatik hastalıkta prostat kanseri tedavisinin her basamağında tedavideki yerini yıllardır korumaya devam etti.

Erken evre prostat kanserinde temel tedavi yaklaşımı cerrahi, radyoterapi ya da düşük riskli hastalarda tedavisiz izlemdir. Cerrahi olan hastalarda operasyon sonrası patolojik risk faktörlerine göre ek doz radyoterapi ve hormonal tedavi (LHRH analogları) verilebilir. Metastatik prostat kanserinde öncelikli tedavi androjen baskılama tedavisidir ki iki şekilde yapılır: cerrahi kastrasyon (bilateral orşiektomi ya da her iki testisin çıkarılması) ya da medikal kastrasyon (LHRH analoglarıtestislerin hormonal yolla baskılanması). Cerrahi ve medikal kastrasyonun testosteron seviyelerini baskılamadaki etkinliği benzer olduğundan çoğunlukla cerrahi yerine LHRH analogları dediğimiz goserelin ya da loprolid asetat etken maddeli ve 3 – 6 aylık enjeksiyon şeklinde uyguladığımız ilaçlar tercih edilmektedir. Androjen baskılanması ve testosteron seviyelerinin düşürülmesi hastalığı belirli bir süre durdurup, iyileştirir; bu döneme androjen bağımlı (kastrasyon duyarlı ya da hormon sensitif) metastatik hastalık adı verilir. Ancak belirli bir aşamadan sonra (ki bu süre genellikle 1-1.5 yıldır) hastalık androjen baskılamaya rağmen dirençli gitmeye başlar ve hastanın durumu şikayetlere bağlı kötüleşebilir; bu dönem de androjenden bağımsız ya da kastrasyon dirençli (ya da hormon refrakter) metastatik hastalık olarak bilinir. Bu dönemde androjen baskılamaya ek olarak kemoterapi, yeni grup hormonal ajanlar (androjen reseptörü blokerleri-enzalutamid, ya da böbrek üstü bezlerinden sentezlenen androjenlerin azalmasını sağlayan –abirateron gibi) uygulanır. Bunun dışında, son 5-6 yıldır klinik olarak tümör yükü çok fazla olan hasta grubunda (yaygın kemik ve lenf bezi metastazları) ilk (androjen duyarlı dönemde) hormon baskılamayla eş zamanlı kemoterapi verilmesinin tek başına hormonol baskılamaya göre daha etkili olduğunun saptanması nedeniyle bu tip hastalarda kemoterapiyi daha erken dönemde de başlayabiliyoruz. Genç yaş hasta grubunda özellikle genetik geçişli prostat kanseri olabileceğinden BRCA mutasyonunun olduğu saptanırsa bu hastalarda da
PARP inhibitörü adı verilen akıllı ilaçların kullanımı fayda sağlamaktadır. Bu nedenle prostat kanserli hastalarda bu mutasyon analizlerinin yapılması hedefli ilaçların (akıllı ilaçlar) kullanılabilmesi açısından elzemdir. Ayrıca tümör dokusunda immunoterapi etkinliğini gösterebilecek PD-L1 düzeyi, tümör mutasyon yükü (TMB) ve mikrosatellit instabilite (MSI) adını verdiğimiz analizlerin yapılması önemlidir. Prostat kanserinde çoğunlukla immunoterapiye duyarlılık olmasa da özellikle bu analizlerin pozitif olduğu hastalarda immunoterapi hastalığı kontrol etmede işe yarayabilir.

Akciğer Kanserlerinde Tedavi Nasıl Planlanır

 

 

Akciğer kanserlerinde de tüm kanserlerde olduğu gibi tedavi planı klinik ve patolojik (ameliyat olmuş hasta grubunda) evrelemeye göre yapılır.

Evreleme için öncelikle gerekli tetkikler istenmelidir.

Klinik evreleme için küçük hücreli akciğer kanserinde hem PET-CT hem de kontrastlı beyin MR çekimi istenmelidir, çünkü küçük hücreli akciğer kanserinde uzak organ metastazı ve beyin metastazı olasılığı yüksektir. KHDAK’de ise PET-CT’de birbiri ile birleşmiş (bulky) mediastinal lenf bezi tutulumu ya da hastanın baş ağrısı/dönmesi gibi şikayetleri varsa beyin görüntülemesi istenmelidir.

Klinik evreleme için yapılan tetkikler sonrası hastanın tedavi planı mutlaka medikal onkolog, radyasyon onkoloğu, göğüs hastalıkları, göğüs cerrahisi ve patoloji uzmanlarının birarada olduğu multidisipliner tümör konseylerinde verilmelidir.

 

Küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi

I.Erken evre küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi:

Görüntüleme yöntemleri sonrası uzak organlarda metastazı olmayan ve mediastinal lenf bezlerinde görüntüleme ve örneklemede tutulum olmayan hastalara erken evre (evre I-II) kabul edilir öncelikle cerrahi önerilir. Büyük tümörlerde ya da birden fazla lopta tutulum olanlarda pnömonektomi (tüm akciğerin cerrahi olarak çıkarılması) ve lenf bezlerinin disseksiyonu önerilir. Daha küçük tümörlerde ise lobektomi yapılabilir. Operasyon sonrası tümör çapı, cerrahi sınırların durumu, lenf bezlerinin durumu, tümör farklılaşma derecesi gibi özelliklere göre adjuvan tedavi planlanır. Adjuvan tedavi olarak patolojik özelliklere göre tek başına kemoterapi, kemoterapi+radyoterapi, ya da eş zamanlı kemoradyoterapi seçeneklerinden hasta için uygun olan önerilir. Evre Ia ve düşük patolojik riskte olan, cerrahi sınırlar temiz olan hastalarda tekrarlama riski düşük olduğundan adjuvan tedavi önerilmez.

II.Bölgesel hastalıkta tedavi:

Bulky N2 ya da N3 hastalık: Aynı akciğer tarafı mediastinal lenf bezlerinde görüntülemede bulky (birbiriyle paket yapmış, çok sayıda) N2 lenf bezi tutulumu olduğunda lokal (bölgesel) ileri hastalıktan söz edilir, bu durumda cerrahi yerine küratif eş zamanlı kemoradyoterapi tedavisi önerilir. Buna benzer şekilde karşı akciğer mediastinal lenf bezi tutulumunda (N3) da eş zamanlı kemoradyoterapi önerilir. Tedavi bitiminde hasta yakın takip edilir.

Kemoradyoterapi sonrası iyi yanıt sağlanan hastalarda immunoterapi tedavisi klavuzlarda etkinliği kanıtlanmış bir seçenektir. İmmunoterapi açısından durvalumab (anti-PD-L1 tedavi) ya da Talimogen olarak isimlendirilen Küba aşısı önerilebilir.

Sınırlı N2 hastalık: Mediastinal lenf bezlerinde az sayıda tutulum varsa öncelikle neoadjuvan (hastalık yükünü azaltıcı, tümörü küçültücü) kemoterapi ya da kemoradyoterapi verilir, ardından lenf bezleri negatifleşirse cerrahi planlanır.

III.İleri evre (metastatik) küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinde tedavi:

Metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanserinde tedavi planlarken hastanın yaşı, genel performans durumu, eşlik eden hastalıkların olup olmadığı gibi hastaya bağlı faktörler önemlidir. Buna ek olarak tümörün tipi, tümör hücrelerinde driver mutasyon/translokasyon olup olmadığı (özellikle non-skuamöz küçük hücreli dışı akciğer kanserinde),  immunoterapi yanıtını öngörmeye yarayan tümördeki PD-L1 (programlı hücre ölüm ligandı) proteininin düzeyi ve tümör mutasyon yükü gibi patolojik/moleküler özellikler de oldukça önemlidir.

İleri evrede tedavi seçenekleri şunlardır:

Kemoterapi

Hedefe Yönelik Tedaviler (Akıllı ilaçlar)

İmmunoterapi  (tek başına) ya da kemoterapi+immunterapi kombinasyonu

Kemoterapi

İleri evre akciğer kanserinde kemoterapi halen kullanmaya devam ettiğimiz en eski silahlardan biridir. Hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) ya da immunoterapiye uygun olmayan hastalarda ilk basamak tedaviye kemoterapi ile başlanır. Bununla birlikte daha önceki basamaklarda akıllı ilaç ya da immunoterapi almış, ancak direnç gelişmiş hastalarda da kemoterapi halen etkin bir tedavi seçeneğidir. Kemoterapi tedavisi olarak Cisplatin (böbrek fonksiyonları iyi olmayan hastalarda Carboplatin) yapıtaşı niteliğinde olan temel ilacımızdır; hasta ilk basamak tedavi olarak kemoterapi alıyorsa platin grubu ilaçlarla taksanlar/gemsitabin, pemetrexed gibi antimetabolit grubu ilaçlar ya da vinorelbin gibi bir ajan kombine edilir. Bu kombinasyon tek başına cisplatine göre daha iyi bir hastalık kontrolü sağlar. İlk basamak kemoterapi kombinasyonundan sonra direnç gelişen hastalarda ikinci seride uygun olan hastalarda immunoterapi ya da diğer kemoterapi ajanlarıyla devam edilir. Hastanın genel durumu uygun olduğu ve ağır yan etki olmadığı müddetçe tedavi vermek hastanın sağkalım sürelerini iyileştirir.

Bunun dışında bazı hastalarda kemoterapi ve immunoterapi tedavisi de ile kombine edilerek birinci basamak tedavi olarak uygulanmaktadır. Bu tedavinin amacı ise özellikle PD-L1 düzeyi düşük olan hastalarda kemoterapi ile kanser hücrelerinden açığa çıkan antijenlere karşı lenfositlerin oluşturabileceği yanıtın artırılmasını sağlamaktır.

Akciğer Kanserlerinde Hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaçlar)

Daha önce bahsettiğim gibi, özellikle küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinden adenokarsinom alt tipinde daha fazla olmak üzere non-skuamöz kanserlerde kanser hücrelerinde genetik driver mutasyon/translokasyon açısından mutlaka inceleme yapılmalıdır.

EGFR mutasyonu: Adenokarsinomlarda %15-23 oranında EGFR (epidermal büyüme faktörü, reseptörü) mutasyonu saptanır. EGFR mutasyonu olarak özellikle EGFR geninde ekzon 19 delesyonu ve ekzon 21 de mutasyon  (L858R mutasyonu) olduğunda EGFR hedefli tirozin-kinaz inhibitörleri uygun seçeneklerdir. Öncelikle Erlotinib ve Gefitinib olarak adlandırılan ilk seri EGFR hedefli tedavilerden sonra, bunlara direnç gelişen hastalarda da etkili olabilen osimertinib ve afatinib gibi ilaçlar da EGFR mutasyonlu hastalarda etkinliği kanıtlanmış uygun akıllı ilaçlardır. Bu tedavilerin gelişmesinden sonra ileri evre akciğer kanserinde yaşam süreleri yaklaşık 4-5 kat daha uzamıştır.

EML4/ALK translokasyonu: EGFR dışında akciğer kanserlerinde ikinci sıklıkta EML-4/ALK translokasyonları görülür ve ALK pozitif akciğer kanserleri olarak adlandırılır.  ALK pozitif kanserler tüm akciğer kanserlerinin %5’ini oluşturur; ancak genç hasta, EGFR mutasyonu negatif, adenokarsinom alt tip ve sigara öyküsü yoksa bu hastalarda %33 sıklıkta ALK pozitif hastalık saptanabilir. ALK pozitif kanserlerde beyin metastazı başta olmak üzere uzak organ metastazı sık gözlenir. Kanser hücrelerinde bu genetik bozukluğun olduğu moleküler analiz sonucunda saptandıysa, bu hastalarda kemoterapi yerine hedefe yönelik tedavi (akıllı ilaç) başlanması çok daha etkilidir ve yaşam sürelerine ciddi olumlu katkı sağlar. Crizotinib, ceritinib, alectinib, lorlatinib ve brigatinib bu hastalarda etkili olan akıllı ilaçlardır.

ROS1 translokasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin %1-4 ‘ünde ROS1 pozitif saptanır, bu hastalar da ALK pozitif hastalar gibi genellikle genç, adenokarsinom alt tipi, ve sigara öyküsü az olan ya da hiç olmayan hastalardır. ROS1 pozitif akciğer kanserlerinde kemoterapi yerine Crizotinib vermek yaşam sürelerini anlamlı şekilde uzatmaktadır. Bu ilaca direnç gelişenlerde lorlatinib alternatifdir.

BRAF mutasyonları: Tüm akciğer kanserlerinin yaklaşık %1-3’ünde görülüp, bu mutasyonlu akciğer kanser hastalarında sigara öyküsü genellikle vardır. Bu mutasyon saptandığında kemoterapi yerine dabrafenib ve trametinib adı verilen ilaçların kombine olarak verilmesi daha iyi hastalık kontrolü sağlar.

Daha nadir genetik değişiklikler: NTRK füzyon geni, MET amplifikasyonu, RET rearanjmanı, HER2 mutasyonu  gibi diğer genetik değişikliklerde de spesifik akıllı ilaç tedavisi ile hastalık kontrol kontrolü sağlanmaktadır. Sırasıyla Entrectinib, crizotinib ve cabozantinib, afatinib   bu genetik değişikliklerde önerilen hedefe yönelik ilaçlardır.

İmmunoterapi

Son 5 yıl içerisinde immunoterapinin artık neredeyse tüm kanser çeşitlerinde klinik çalışmaları yapıldı ve etkinlik sonuçları yayınlandı. Melanom ve renal hücreli kanser immunoterapinin en başarılı olduğu kanserler arasında yer almakla birlikte akciğer kanserleri de mutasyon yükü nedeniyle immunoterapinin etkili olduğu kanser çeşitlerindendir.

İmmunoterapi tedavisinin temel ilkesi vücutta kanser hücrelerinin direkt kendisi ya da kanserin çevresindeki hücreler nedeniyle baskılanmış olan T lenfositlerinin (savaşçı hücreler) aktifleştirilmesi ve vücudun kanserle savaşmasının sağlanmasıdır. Yani, kemoterapi gibi kanser hücresini direkt etkilemez, bağışıklık sistemi yoluyla dolaylı olarak etkiler.

Hastaya kemoterapi öncesi yapılan doku analizinde mutasyon saptanmadıysa PD-L1 adını verdiğimiz ve T lenfositin baskılanmasını sağlayan protein düzeyine bakılması için Patoloji uzmanlarıyla görüşürüz. PD-L1 eğer %50’den fazla pozitif çıkarsa öncelikle immunoterapi seçeneği önerilmelidir. Çünkü bu hastalarda immunoterapi, kemoterapiye kıyasla çok daha iyi yanıt sağlamaktadır. Ancak PD-L1 düşük ya da negatif olan hastalarda da kemoterapiyle immunoterapiyi birlikte vermek etkinliği artırır. Bunun dışında ilk basamak tedavide kemoterapi almış olan hastalarda direnç geliştiğinde immunoterapi vermek etkili bir seçenektir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde kullanılan immunoterapi ajanları: Pembrolizumab, Atezolizumab, Nivolumab olarak sayılabilir.

 Küçük hücreli akciğer kanserinde tedavi

I.Sınırlı hastalıkta tedavi:  Standard tedavi eş zamanlı kemoradyoterapidir, kemoterapi tedavisi olarak sisplatin-etoposid kombinasyonu radyoterapi ile eş zamanlı olarak verilmektedir.  Bu tedavinin bitiminde beyin metastazı önleme açısından profilaktik beyin ışınlaması yapılır.

II.Yaygın hastalıkta tedavi: daha önce tek seçenek kemoterapi tedavisi iken son yıllarda bu tedaviye immunoterapinin (immun kontrol noktası inhibitörü olan atezolizumab tedavisi) eklenmesinin yaşam süresine belirgin olumlu etkisi gözlenmesi üzerine kemoterapi ve immunoterapi tedavisi standart tedavi şeklinde yerini aldı. Kemoterapi ile immunoterapi 4 kür kadar kombine verildikten sonra idame (devam) tedavisi olarak immunoterapi tek başına progresyona kadar (direnç elişene kadar) devam edilir.  Bu tedaviler ile tam yanıt ya da tama yakın yanıt alınan hastalarda da beyin metastazını önleme açısından profilaktik kranial ışınlama önerilebilir.

İlk seri kemoterapi ve immunoterapi tedavisi ile progrese olan (direnç geliştiren) hastalarda farklı kemoterapi ajanlarıyla tedaviye devam edilmesi önerilir.

 

Doç.Dr.Lütfiye Demir / Medikal Onkoloji Uzmanı / İzmir

Anahtar Kelime Buludu:

Akciger Kanseri Tedavisi

Akciğer Kanseri Tanısı için Hangi Tetkikler Yapılmalıdır?

Belirtileri gösteren bireylere genellikle önce bir akciğer grafisi çekilir, ancak akciğer grafisi sadece bir ön tetkikdir. Tanıyı ayırdetmek için mutlaka toraks (akciğer) bilgisiyarlı tomografi (BT) tetkiki istenir.

akciger tedavisi icin hangi tetkikler yapılmalıdır

Şekil: (sol) Tek yön akciğer grafisinde sağ akciğerde santralde kitle; (sağ) Tomografide kitlenin ayrıntılı görüntüsü

Tomografiyle akciğer kanseri görüntüsü saptansa bile kesin tanı için mutlaka kitleden biyopsi alınmalı ve patolojik inceleme yapılmalıdır. Tomografi sonrası şüpheli kitle durumunda göğüs hastalıkları uzmanları tarafından genellikle öncelikle bronkoskopi (bronşlara endoskopik yöntemle bakı) yapılır; ancak bronkoskopi yoluyla sadece intrabronşiyal (bronş içinde) ya da peribronşial (bronş çevresinde) yerleşimli kanserlerde direkt ulaşılabilir ve biyopsi alınabilir. Bronkoskopi sırasında endobronşial ultrasonografi (EBUS) kullanılarak bronş çevresinde şüpheli lenf nodları varsa ince iğne biyopsisi alınabilir.  Bronşa yakın olmayan ve akciğerin periferik (dış) kısımlarında olan ya da plevral (akciğer zarı) tutulumu olan tümörlerde BT altında tru-cut iğneyle şüpheli kitleden biyopsi alınır. Ancak tru-cut biyopsi için de bazen tümörün yerleşim yeri uygun olmayabilir. Bu durumlarda göğüs cerrahisi uzmanları tarafından cerrahi yöntemlere biyopsi yapılması gerekebilir.

akciğer kanderi tedavisi

Şekil: Bronkoskopi işlemi

 

Şekil:(sol) Transtorasik BT altında doku biyopsisi; sağ: Videotorakoskopi yöntemiyle cerrahi biyopsi

Biyopsiden sonra alınan doku patoloji uzmanları tarafından laboratuarda incelenerek tümörün alt tipi (çeşidi) ve derecesi saptanır. Bu arada patoloji sonucu çıkana kadar klinik evreleme açısından da mutlaka ek görüntüleme yöntemleri istenir. PET-CT (Positron emisyon tomografisi) akciğer kanserinin evrelemesinde çok önemlidir, uzak organ metastazı ve mediastinal lenf nodlarının tutulumunu netleştirme açısından önemlidir. PET-CT, beyin metastazını göstermede başarılı olmadığından beyni taramak için mutlaka kontrastlı beyin MR (manyetik rezonans) tetkiki gereklidir.

Patoloji sonucu ve evreleme tetkikleri sonrası hastanın tedavisi multidisipliner tümör konseylerinde tartışılarak planlanır.

Anahtar Kelime Buludu:

izmir onkoloji doktorları

Akciğer Kanserinde Klinik Seyri (Prognozu) Etkileyen Faktörler

 

*Evre: Akciğer kanseri hastalarının maalesef tanı sırasında sadece %16’sında erken evre hastalık vardır, erken evre hastalarda 5 yıllık yaşam beklentisi sistemik tedavilerle ve uygun izlemle %56’lardayken, bölgesel hastalıkta (sadece lenf bezlerine yayılım olduğunda) bu oran yaklaşık %30’lara, ileri evre hastalarda ise bu oran %5’lere düşmektedir. Dolayısıyla hastalığın seyrini (prognozunu) belirleyen en önemli faktör evresidir.

*Tümör tipi: Küçük hücreli akciğer kanseri daha nadir görülmekle birlikte daha kötü seyirlidir. Küçük hücreli dışı akciğer kanserinde ise skuamöz hücreli akciğer kanserleri adenokanserlere göre nispeten daha kötü seyirlidir, çünkü bu kanserlerde tümör hücrelerinde  EGFR mutasyonu ve buna benzer bazı genetik değişikliklerin görülme ihtimali oldukça düşüktür. EGFR mutasyonu özellikle adenokanserlerde görülmekte olup hem daha iyi seyir ile ilişkilidir, hem de EGFR’ye yönelik hedefe yönelik tedaviden fayda görüleceğinin göstergesidir.

*Hastanın performans durumu: Hasta ne kadar günlük aktivitelerini yapabilir halde ve aktif ise kemoterapi ve diğer tedavileri o kadar eksiksiz alır, ve klinik seyri de daha iyi gider. Ayrıca kaşeksi olmaması, beslenme durmunun ve albümin/protein düzeylerinin de normal seviylerde olması hasta için olumlu faktörlerdir.

* Cinsiyet: erkeklerde prognoz kadınlara göre daha kötüdür.

 

Anahtar Kelime Buludu:

izmir onkoloji doktorları

Akıllı İlaç Tedavisi

Akılı ilaçlar ya da hedefe yönelik tedaviler, kanser tedavisinde aslında son 20 yıl içerisinde keşfedilen
ve sayıları giderek artan, neredeyse tüm kanser çeşitlerinde kullandığımız ilaçlardır.

Uzun yıllardır kullandığımız kemoterapi ilaçlarından farkları kanser hücresinde daha fazla üretilen ve/veya işlevi bozulmuş bir proteine bağlanmalarıdır. Bu nedenle hedefe yönelik tedavi olarak da adlandırılırlar. Akıllı ilaçların kullanılabilmesi için tümör dokusu ve kanserleri hücreler, çoğunlukla patoloji ve moleküler genetik uzmanları tarafından ek analizlere tabi tutulur. Bu analizlerde kanser hücrelerinde spesifik bir sürücü (driver) mutasyon ya da gen değişikliği olup olmadığı, ya da bir proteinin aşırı üretilip üretilmediği incelenir. Böbrek kanserleri (renal hücreli karsinom), hepatoselüler kanser, bazı tiroid kanserlerinde ise kanserin gelişme ve yayılma yolağı bilindiğinden
bu analizler yapılmadan akıllı ilaçlar verilebilmektedir.

 

Kemoterapiden farklı olarak akıllı ilaçlar, normal hücrelerden daha çok kanser hücrelerini etkilediklerinden, bulantı-kusma, saç dökülmesi, mukozit, ishal, kemik iliğinde baskılanma-nötropeni ve fırsatçı enfeksiyonlar gibi yan etkiler çok daha azdır. Ancak, akıllı ilaçlar bu yan etkilerden çok daha farklı ancak yönetilebilir yan etkiler oluşturabilmektedir. Bazı kişilerde ise varolan ek sağlık problemleri nedeniyle bu ilaçlar hiç başlanamayabilir. Bu ilaçları başlarken biz onkologlar, hasta ve hasta yakınlarına oluşabilecek farklı yan etkiler açısından mutlaka bilgilendirme yaparız.

Meme Kanserlerinde Kullanılan Akıllı İlaçlar (hedefe yönelik tedaviler)

Tamoksifen aslında hormon pozitif meme kanserinde, kanser hücrelerinde aktif olan östrojen reseptörüne bağlanarak bu yolağı baskılayan ve kanser hücrelerinin çoğalmasını engelleyen ilk akıllı ilaç (hedefe yönelik tedavi ) olarak sayılabilir. Ancak kanser hücresinin genetiği anlaşılmaya başladıktan sonra meme kanserinin de aslında pek çok alt tipi olduğu anlaşılmaya başlandı. HER2/neu denen bir reseptörün meme kanserlerinin yaklaşık %20-25’inde aşırı derecede salgılandığı ve kanser hücrelerine saldırganlık, aşırı çoğalma ve erken dönemde kan damarlarına ve lenf bezlerine yayılarak metastaz yaptırma potansiyeli verdiği saptandıktan sonra bu kanserler HER2 pozitif meme kanserleri olarak tanımlandı. HER2 pozitif meme kanserleri akıllı ilaç tedavisinden önce erken dönemde akciğer, karaciğer, beyin gibi organlara yayılım
riski olan ve agresif davranışlı kanserlerdi. Trastuzumab, HER2 reseptörünü hücre yüzeyinde bağlayarak hücrenin kontrolsüz çoğalmasını durduran antikor yapısında bir ilaç olup ilk defa 1998 yılında metastatik (ileri evre) HER2 pozitif meme kanserinde kemoterapiyle birlikte, 2006 yılında ise erken evre meme kanserinde adjuvan (koruyucu) 1 yıllık tedavi olarak FDA onayı alarak günlük pratiğimize oturmuştur. Trastuzumab sonrası HER2 pozitif kanserinin kötü davranışı büyük oranda baskılanmaktadır. Trastuzumab tedavisinin HER2 pozitif meme kanserlerinde devrim olduğu söylenebilir.


Bunun dışında yıllar içinde HER2 pozitif meme kanserinde aynı trastuzumab gibi HER2’yi baskılayan diğer akıllı ilaçlar (hedefe yönelik tedaviler) de geliştirildi, lapatinib, pertuzumab, trastuzumabemtansine gibi ilaçlar bunlar arasında sayılabilir. Hormon pozitif meme kanserleri ise tüm meme kanserlerinin %60-70’ini oluşturup, daha ılımlı seyreder ve uzak organalar yayıldığında daha çok kemik ve lenf bezleri/yumuşak doku gibi yayılım yapar. Hormon pozitif ileri evre meme kanserlerinde hormonoterapi (tamoksifen, GNRH analogları, aromataz inhibitörleri, fulvestrant) hastalık kontrolünü sağlamada uzun yıllardır kullanılmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda hormon reseptörü pozitif meme kanserlerde de hücrenin bölünmesini uyaran proteinler-enzimlerin(siklinler ve siklin bağımlı kinazlar) aşırı derecede aktif olduğu ve bunlara yönelik akıllı ilaçların fayda sağladığı görüldü. Bu proteinlere yönelik geliştirilen hedefe yönelik tedaviler (akıllı ilaçlar) olan CDK4/6 inhibitörleri olan palposiklib, ribosiklib, abemaciclib isimli ilaçların bu tip meme kanserlerinde yaşam sürelerini belirgin şekilde uzattığı görüldü.

Bunun dışında meme kanserlerinin yaklaşık %10-15’inde de tümör hücrelerinde hem hormon reseptörleri hem de HER2/neu reseptörü olmaz, bu tip meme kanserlerine üçlü negatif ya da ‘triple negatif’ meme kanserleri denir. Üçlü negatif meme kanserleri ileri evre yakalandıklarında yaşam süreleri genelikle kötüdür. Ancak son yıllarda kemoterapi ile immunoterapi tedavisinin birlikte verilmesinin bu hastalarda yaşam sürelerini uzattığı saptanmıştır. Bunun dışında üçlü negatif meme kanserinde pek çok akıllı ilacın etkinlik çalışmaları devam etmektedir.

izmir onkoloji doktorları

Meme Kanseri Belirtileri Nelerdir?

 

Meme kanseri kadınlarda en sık görülen kanserdir, yaşamı boyunca her 6-8 kadından biri meme kanserine yakalanmaktadır.

Meme kanseri  çoğunlukla memede ele gelen kitle, meme başında çöküklük, meme başından kanlı akıntı,  meme derisinde renk değişikliği (kızarıklık), bazen meme de portakal kabuğu görünümü, ya da memede hiçbir kitle olmadan sadece koltuk altında ele gelen kitle şeklinde bulgu verebilir. Memedeki kitleler genellikle ağrısızdır, ancak nadiren ağrı da eşlik edebilir. Kişiler çoğunlukla ağrısız kitle olduğu için kendilerince kötü huylu olmadığı kanaatine varıp hekime başvurmadıklarında maalesef ileri evrede yakalanabilmektedir.

Meme kanserinin  yaklaşık %15’i ilk tanı sırasında yaygın hastalık (metastaz; organlarda yayılım) ile karşımıza çıkmaktadır, kemikler en sık metastazın olduğu bölgeler olup, ileri evre hastaların çoğu yeni başlayan şiddetli bel/kalça ağrısı şeklinde fizik tedavi ya da ortopedi kliniklerinde araştırılıp tetkiklerde metastaz saptanması ile tarafımıza yönlendirilen hastalar olabilmektedir. Bunun dışında akciğer, karaciğer, beyin metastazları da sıklıkla görülebilmektedir. İleri evre hastalarda  hormonoterapi, kemoterapi, hedefe yönelik tedavi, immunoterapi  ve kombinasyon tedaviler başlıca  tedavi seçenekleridir.  Bazı ileri evre meme kanserli hastaların seyri,  hiç kemoterapi almadan, ağızdan (oral yolla) tek bir hormonoterapi  ilacıyla uzun aylar kontrollü  ve iyi gidebilirken, bazı hastaların şiddetli ağrıları ve hastalığa bağlı şikayetleri olması nedeniyle (visseral kriz) öncelikle kemoterapi (yanına tümör tipine göre bazen hedefe yönelik tedavi de eklenebilir) başlanması gerekebilir. Birkısım hastalarda ise kemoterapi ve immunoterapi birlikte önerilebilir. Burada karar verme aşamasında  biz Tıbbi Onkoloji uzmanları, hastanın yaşı, hastalığının ağırlığı (yaygınlığı), genel iyilik hali (performans durumu) gibi parametreler yanında  tümörün patolojik ve moleküler özelliklerine göre tedavi seçeneklerini belirleriz. Tedavi tek tip değildir, bireysel ve kişiye özeldir. Artık yeni tedavi seçenekleri ile dağılımı (metastazı) olan  hastalar dahi uzun yaşam süresine sahip olabilmektedirler.

Yeni tanı meme kanserlerinin büyük kısmı ise organ dağılımı olmadan sadece memede sınırlı ya da bununla birlikte koltuk altında lenf bezlerinin de tutulmuş olduğu bölgesel hastalık şeklinde karşımıza çıkar. Bu hastalarda cerrahi en önemli tedavi olmakla birlikte bazı hastalara cerrahi öncesinde kemoterapi ( ve bazen ek olarak hedefli tedavi) ‘ ki buna neoadjuvan tedavi adı verilir ‘ önermemiz gerekebilmektedir. Burada da tamamen tümörün patolojik/moleküler özellikleri ya da bölgesel hastalığın (koltuk altı lenf bezlerine yayılım olması, ya da memedeki kitlenin büyük olması ya da meme başında çekilme vs olması) olup olmaması önem taşır. Bu nedenle hangi hastaya öncelikli olarak cerrahi yapılmalı hangi hastaya öncelikli olarak kemoterapi verilip ardından cerrahi yapılması kararının tümör konseylerinde tartışılması gerekmektedir.

izmir onkoloji doktorları

Kalın Bağırsak (Kolon ve Rektum) Kanserleri

Kalın bağırsak kanserleri olarak bilinen kolon ve rektum kanserleri hem erkek hem de kadınlarda 3. Sırada görülen ve ölüme sebep olan kanserler arasında yine 3. Sırada yeralan kanserlerdir.  Hayatı boyunca kolorektal kanserlere yakalanma oranı kadınlarda % 4 (her 25 kadından biri), erkeklerde ise %4.3 (her 23 erkekten biri) olarak bildirilmiştir. Kolorektal kanserler genç yaşlarda da görülebilmesine rağmen en sık 50 yaş sonrasında görülür, ve ortalama 63 yaş civarında saptanırlar.

Kalın Bağırsak (Kolon ve Rektum) Kanserleri Risk faktörleri

Her kanserde olduğu gibi kolorektal kanserlerin oluşumunda da değiştirilemeyen ( altta yatan hastalık, kalıtımsal nedenler gibi) ve kişinin değiştirebileceği (çevresel) risk faktörleri rol oynar.

Değiştirilebilen (çevresel) risk faktörleri:

Aşırı kilolu olma, insülin direnci ve obezite:  Çoğu kanser tipinde olduğu gibi kolorektal kanserlerde de aşırı kilo nedeniyle vücutta artan büyüme faktörleri ve insülin benzeri faktörler kanser hücre oluşumu ve büyümesini tetiklemektedir. Özellikle erkeklerde  obezitenin kolorektal kanser gelişme riskini artırıcı etkisi kadınlara göre daha belirgindir.

Fiziksel aktivitenin az olması: Düzenli egzersiz yapanlarda kolorektal kanserler daha az oranda görülmektedir.

Beslenme şekli: Kırmızı et ve işlenmiş et ağırlıklı beslenme kolorektal kanser riskini artırırken, sebze, meyve, tahıl ve baklagiller, beyaz et ağırlıklı beslenme tarzı olan bireylerde kanser gelişme riski daha düşüktür.

D vitamin düzeyi düşük olan bireylerde yine kolorektal kanser gelişme riski daha yüksektir.

Sigara ve alkol tüketimi: Sigara tüketiminin kadınlarda özellikle rektum kanseri riskini artırdığı, ayrıca kolon kanserleri gelişmesini de ılımlı şekilde artırdığı gösterilmiştir.

Değiştirilemeyen risk faktörleri: 

İleri Yaş: Elli yaş üstü bireyler genç yaştaki bireylere göre kolorektal kanser gelişimi açısından daha risklidir.

Irk: Siyahi Amerikalılarda ve Yahudilerde kolorektal kanser daha sık görülür.

Prekanseröz (kanser gelişiminin öncüsü) bağırsak polipleri:  Kalın bağırsak yerleşimli adenomatöz polipler zemininde zaman içerisinde (ortalama 10 yıl) kanser gelişim riski vardır. Özellikle villöz adenomatöz polip ya da tubulovillöz yapıda olan adenomatöz poliplerin takipsiz kaldıklarında ve çıkarılmadıklarında displazik değişikliklerin artarak kansere dönüşme ihtimali yüksektir. Tubuler adenomatöz polipler ve hiperplastik poliplerdede displazi oranı düşük olmakla birlikte bu poliplerin de kontrolü olmadığı takdirde yıllar içinde displazi geliştirme ihtimali vardır. Bu nedenle herhangi bir nedenle kolonoskopi yapılmış ve polip gözlenmişse mutlaka bu polipler çıkarılmalı ve Gastroenteroloji uzmanları tarafından bu hastalar belli aralıklarla kolonoskopik takibe alınmalıdır. Bu prekanseröz poliplerin ve kanserin erken dönemde saptanması ve kanser geliştiyse de diğer organlara yayılmadan yakalanmasını sağlayabilmek için 50 yaştan sonra kolonoskopi yapılması kolorektal kanserler için tarama yöntemi olarak kullanılmaktadır.

İnflamatuar (iltihabi) bağırsak hastalığına sahip olmak: Özellikle kolonu etkileyen ülseratif kolit ve hem kolon hem de ince bağırsakları etkileyebilen Crohn hastalığı gibi iltihabi barsak hastalıklarında yıllar içinde bağırsak yüzeyinde değişiklikler gelişerek polipler ve ardından kansere dönüşüm olabilmektedir. Bu hastaların düzenli olarak kontrol kolonoskopik incelemelerinin yapılması önemlidir.

Daha önce başka bir kanser tedavisi alan hastalar: Özellikle geçmiş yıllarda radyoterapi tekniklerinin de çok gelişmemiş olması nedeniyle testis ya da prostat kanseri nedeniyle daha önce radyoterapi alan bireylerde kolorektal kanser gelişme riski artar. Ancak son yıllarda verilen radyoterapi tekniklerinin yüksek komşu organ koruyucu özelliğinden dolayı bu risk artık yok denecek kadar düşüktür.

Kalıtımsal (genetik) faktörler: 

Ailede kanser öyküsü daha fazla oranlarda olsa da aslında kalıtımsal kanser yatkınlık durumu hastaların yalnızca %5-10’unda kanıtlanabilmektedir. Lynch sendromu (ya da herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu) kalıtsal kanser yatkınlık durumları içerisinde en sık görülenidir, ve tüm kolorektal kanser vakalarının % 2-4’ünde Lynch sendromu saptanır. Sıklıkla MLH1, MSH2 ya da MSH6 olmak üzere DNA’daki yanlış eşleşmelerin tamirinde görevli genlerde mutasyon sonucu oluşur. Bu kişiler ortalama 45 yaş civarında kolorektal kansere yakalanmaktadır, ve Lynch sendromu olan hastalar hayatları boyunca  %50 riskle  kolorektal kansere yakalanırlar. Ayrıca Lynch sendromlu kişiler ayrıca başta rahim (endometrium) kanseri olmak üzere, yumurtalık kanseri, mide, ince bağırsak, pankreas kanserleri, meme kanseri,  idrar yolları ve safra yolları kanserleri gelişimi açısından da riske sahiptirler.

Bir diğer önemli kalıtımsal kolorektal kanser yatkınlık  durumu FAP (ailesel adenömatöz polipozis koli) ‘dır, tüm kolorektal kanserli hastaların yakalşık %1’i FAP nedenli olmaktadır. Bu genetik hastalıkta da APC geninde mutasyon olması nedeniyle genç yaşlardan itibaren(20’li yaşlar) kalın bağırsakta çok sayıda (yüzlerce)polip gelişir, bunlardan da 40 yaş civarında kolorektal kanser gelişir. Kanıtlanmış FAP tanılı hastalarda mutlaka total kolektomi önerilir. Bu bireylerde mide, pankreas, karaciğer ve ince bağırsak kanserleri açısından da artmış risk vardır.

Bunlar dışında Peutz-Jeghers sendromu ve MUTYH-ilişkili polipozis sendromu da daha nadir görülüp kolorektal kanser gelişme riski olan kalıtsal hastalıklar arasında yer alır.

Kolorektal kanserlerde Tarama

Ailede kanser öyküsü ya da daha önce takipli kalın bağırsak polip öyküsü yoksa normal bir bireyin 50 yaşından itibaren kalın bağırsak kanserleri açısından taranması gerekmektedir.

Tarama testleri olaraka

  • Yılda bir dışkıda gizli kan bakılması * 5 yılda bir fleksibl rektosigmoidoskopi
  • 5-10 yılda bir total (tüm) kolonoskopidir.

Başlıca Belirtiler

Dışkıyla karışık ya da makattan kan gelmesi: Sık görülür, hastalar daha önce olmayan yeni gelişen bir kanama nedenli başvururlar, bazen ayrıntılı tetkik edilmeyip hemoroid (basur) nedenli olduğu düşünülerek atlanabilir.

*Karın ağrısı: Özellikle kalın bağırsağın ilk kısmındaki kanserler çok fazla bağırsak geçişini etkilemeden şikayet oluşturmazlar, ve diğer organlara (özellikle) karaciğere yayılıp karın ağrısı şikayeti oluşturabilir. Ya da karın ağrısı sadece kitleye bağlı da olabilir.

*Kabızlık (çoğunlukla) ya da ishal şeklinde yeni gelişen tuvalet değişikliği

*Bağırsak tıkanıklığı: Özellikle sigmoid kolon ve rektum kanserlerinde kitlenin büyümesi sonucu bağırsak tıkanıklığı yaşanabilir ve hastalar acilen ameliyat olmak zorunda kalabilir.

*Dışkının boşalamama hissi (tenezm): Kitlenin bağırsak geçişini zorlaştırması nedenli olabilir.

*Şişkinlik

*Yeni saptanan anemi (kansızlık)

*Kilo kaybı: Tümörün salgıladığı faktörler nedeniyle iştahsızlık ve kilo kaybı olabilir, ya da hasta karın ağrısı /kabızlık nedenli beslenemediğinden kilo verebilir.

KOLON VE REKTUM KANSERLERİNDE TANI, EVRELEME VE TEDAVİ PLANI

Tanı

Acil bağırsak tıkanıklığı dışında yukarıdaki belirti be bulgularla gelen hastalarda mutlaka ilk yapılması gereken Gastroenteroloji uzmanları tarafından uygun bağırsak temizliği sonrası kolonoskopidir. Şikayetler varlığında rektosigmoidoskopi yerine tüm kalın bağırsağın net olarak görünmesi ve başka bir kanser ya da prekanseröz lezyonun atlanmaması için tüm kolonun değerlendirilmesi önemlidir. Kolonoskopi sırasında varsa şüpheli polipler çıkarılır, kitle varsa mutlaka birkaç bölgeden biyopsi alınır. Biyopsinin patolojik incelemesi sonrasında kesin kanser olup olmadığı netleşir.

Klinik Evreleme Kolon ya da rektum kanseri teşhisi konulduktan sonra hastanın hangi tedavi planına uygun olduğunu değerlendirme amaçlı hastanın evrelemesi yapılır.

Kanserin diğer organlara dağılıp dağılmadığını değerlendirmek amaçlı yapılan evreleme metodu olarak kolon ve rektum kanserlerinde, akciğerler ve tüm batına yönelik kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT) ya da FDG-18 (florodeoksiglukoz) PET-BT (pozitron emisyon tomografi ve BT) istenir. Bu görüntülerden birinde karaciğer lezyonu şüphesi oluşursa dinamik manyetik rezonans (MR) ile karaciğerde metastazın(ların) olup olmadığının netleşmesi gerekmektedir. Rektum kanserlerinde metastaz olmayan durumlarda tümörün bölgesel olarak lenf bezlerini tutup tutmadığı ya da bağırsak duvarını tam kat tutup tutmadığı önemlidir, bu nedenle rektum kanserlerinde ayrıca erken evre hastalarda pelvik/rektal MR istenir.

Erken evre kolon kanserinde tedavi ve takip

Eğer hastanın bu görüntülemeler sonucunda herhangi bir organa dağılımı yoksa bölgesel (lokal, erken evre) hastalıktan söz edilir ve hasta onkolojik cerrahlar tarafından segmental kolektomi ve lenf nodu disseksiyonu operasyonuna girer. Ameliyat sonrası çıkan patolojik sonuca göre patolojik evreleme yapılır. Patolojik evrelemeye göre yüksek riskli evre II ya da evre III kolon kanseri saptanırsa hastalığın tekrarlama riskini azaltma amaçlı 3-6 ay süreyle (süre çıkarılan tümörün patolojik/moleküler özelliklerine göre değişir) adjuvan (ameliyat sonrası koruma amaçlı) kemoterapi tedavisi verilir. Kemoterapi bitiminden sonra ilk 2 yıl her 3 ayda bir hastanın kontrolü yapılır, 2. Yıldan sonra 5. Yıla kadar 5-6 ayda bir hasta kontrole çağrılır, ardından yıllık kontrollere gelir.

Erken evre rektum kanserinde tedavi

Eğer lenf nodlarına dağılım varsa (nod pozitif hastalık) ya da bağırsak çevre dokusuyla tutulmuşsa öncelikle cerrahi yerine neoadjuvan (preoperatif ya da ameliyat öncesi) kemoradyoterapi tedavisi verilir, bu tedavi ile tümörün küçülmesi sağlanır, tedavi bitiminden 6-8 hafta sonra görüntüleme ile yanıt değerlendirme yapılır. Eğer istenen yanıt sağlandıysa hastaya tedavi sonrası 8. Haftada cerrahi yapılır. Cerrahinin ardından patolojik evreleme de gözönünde bulundurularak kalan koruyucu (adjuvan) tedavi 6 aya tamamlanır.

Evrelemede bölgesel ileri hastalık (yani çevresel lenf bezlerinde tümör görülmediyse ya da tümör bağırsak duvarı içine sınırlıysa) ve uzak organ tutulumu yoksa hastaya öncelikle cerrahi yapılır, ardından patolojik evrelemeye göre yüksek riskli evre II ya da evre III hastalık varsa adjuvan kemoradyoterapi ile başlanarak kemoterapi süresi toplamda tüm tedavi 6 ay olacak şekilde tamamlanır.

Patolojik evreleme

Evre 0: İnsitu kanser (henüz agresif özellik kazanmamış başlangıç aşamasında).

Evre I: Kalın bağırsak yüzeyinden (mukoza) ilerleyerek bağırsak duvarının ikinci ya da üçüncü katmanına (submukoza, ya da kas tabakası) ilerlemiştir, ancak bağırsak çevresindeki lenf bezlerine  ya da uzak organlara dağılım yoktur.

Evre II: Kalın bağırsak duvarının dördüncü katmanına  (seroza tabakası) ya da komşu organlara ilerlemiştir, ancak bağırsak çevresindeki lenf bezlerine ya da uzak organlara dağılım yoktur.

Evre III: Kalın bağırsak duvarının dışında çevredeki lenf bezlerine de yayılmıştır, ancak uzak organlara dağılım yoktur.

Evre IV (metastatik ya da ileri evre hastalık): Kalın bağırsak kanseri uzak organlara yayılmıştır.

Metastatik (ileri evre, organ yayılımı olan) kolon ve rektum kanserlerinde tedavi

İleri evre kolorektal kanserde tedavi seçiminde hastanın genel iyilik hali (performansı), yaşı, yayılımın tek organa sınırlı olup olmadığı, ek hastalıklarının olup olmadığı gibi klinik özellikler yanında tümörün yerleşim yeri (kalın bağırsağın sol ya da sağ kısmı) VE moleküler profili [KRAS, NRAS, BRAF mutasyonları, mikrosatellit instabilite (MSI) durumu ] de önemlidir. Örneğin karaciğere sınırlı yayılımı olan ileri evre (evre IV) bir kolon kanseri hastası, uygun kemoterapi ve hedefe yönelik tedavi ve ardından hem kolondaki asıl tümöre hem de karaciğerdeki yayılıma yönelik cerrahi olduğunda  bu hastaların %40 ihtimalle tam yanıt şansı olabilmektedir. Bu nedenle evre IV hastalıkta ‘kür şansı kesinlikle yoktur’ düşüncesi artık her hasta için doğru değildir.

Hastaların tümör dokusu incelenerek hangi hedefe yönelik tedavinin uygun olduğu ayrıca immunoterapiden fayda görüp göremeyeceği  konusunda bilgi edinilir. Tümör mutasyon durumu incelendiğinde RAS (KRAS ve NRAS) mutasyonları yoksa bu hastalar kemoterapi ve EGFR (epidermal büyüme faktörü) ye yönelik bir hedefe yönelik tedavi (monoklonal) kombinasyonu birlikte uygularız. Bu hastalarda hastalık kontrolü çok daha etkili ve yaşam süresine katkı çok daha belirgindir. Bunun dışında hem mutasyonu olan hem de mutasyon olmayan hastalarda tümörün damar ağının ilerlemesini engelleyen bir hedefe yönelik tedavi (VEGF temelli hedefe yönelik tedavi) ve kemoterapi kombinasyonu etkin bir tedavi seçeneği sunar. Bunun dışında yine tümör dokusunda mikrosatellit instabilite durumu yüksek saptanırsa ( bu DNA yanlış eşleşme tamir genlerinde hasar hali anlamına gelir) bu tip hastalarda da immunoterapi tedavisi bir seçenek olabilir.

Tüm standart tedavilere dirençli hasta grubunda tümör dokusunda ya da kanda (likit biyopsi) NGS temelli geniş mutasyon profili bakılarak spesifik mutasyonların olup olmadığı saptanır, spesifik sürücü mutasyon saptanırsa tamamen KİŞİYE ÖZGÜ tedavi planlanır.

izmir onkoloji doktorları

İmmunoterapi Nedir Nasıl Etki Eder?

İmmunoterapi bağışık sistemi hücrelerini aktifleştirerek vücudun kanser hücreleriyle savaşmasını sağlayan bir tedavidir. Maalesef bazı bitkisel karışımların immunoterapi tedavisi adı altında hastalara verildiğini sıkça duymaktayız, ancak aslında immunoterapi tamamen biyolojik, hedefe yönelik bir tedavi olup, tamamen antikor yapısında olan ilaçlardır. Sadece intravenöz( damar) yoluyla uygulanabilirler ve diğer onkolojik tedavilerden daha değişik yan etkileri vardır.

İmmunoterapinin etkisini anlayabilmek için bir miktar kanserde bağışıklık (immun) sistemin nasıl etkilendiğine bir göz atalım:

Aslında her bireyde belki de her gün, aşırı mutasyonlu, kontrolsüz büyüme eğilimi gösteren anormal hücreler oluşabilmektedir. Ancak bu hücreleri bağışıklık sistemi hücreleri tanır ve yok eder, dolayısıyla herkes kanser olmaz. Bu hücrelerdeki çeşitli proteinleri (antijenleri) antijen sunan hücreler, T lenfositlere sunar, T lenfositlerde makrofajları uyararak ve bazı sitokinler salgılayarak hücrelerin ölmesine sebep olur.

Kanserde ise çok sayıda hücre kontrolsüz çoğalmaktadır; bu çoğalmalar sırasında sürekli eklenen mutasyonlarla kanser hücresi farklı kabiliyetler kazanır. Programlı hücre ölümünün (apopitoz) ortadan kalması ve ölümsüzleşme, kendi damar ağını oluşturma (anjiogenez), kan damarlarına geçiş yaparak diğer organlara yayılma (invazyon ve metastaz) ve immun sistem hücrelerine sunulacak antijenlerin azalması, ve bağışıklık hücrelerini baskılayan proteinler salgılaması bunlar arasında yeralır. Bunun yanında çoğu kanserde, tümörün etrafında bağışıklık sisteminin etkisini baskılayan immunsupresif (bağışıklığı baskılayıcı) bir mikroçevre oluşmaktadır. Tümör mikroçevresinde doğal katil (NK, ‘natural killer’) hücreler, sitotoksik T hücreleri, B hücreleri gibi bağışıklığı aktifleştiren hücreler yanında tümör ilişkili makrofajlar, regülatuar T hücreleri (Treg’ler), kanser kök hücresi, fibroblastlar, myeloid derive hücreler gibi bağışıklık baskılayıcı hücreler de vardır.


Antijen sunan hücrelerle etkileşip bağışıklığı baskılayan bir protein (CTLA-4) üreten Treg’ler ve savaşan T lenfositlerdeki reseptörüne (PD-1) bağlanarak bağışıklığın baskılanmasına yol açan PD-L1 ligand adlı proteini üreten myeloid hücreler, dendritik hücreler, bazı makrofajlar ayrıca yine bu igandı kendisi de üreten kanser hücreleri hep birlikte bu immunsupresif mikroçevreyi oluşturur.

Sonuç olarak sitotoksik ya da savaşan T lenfositler kanser çevresine ulaşsalar dahi, bu inhibitör baskılayıcı) ligandların T lenfositlerle etkileşimi sonucu bağışıklık baskılanır. Bu inhibitör (baskılayıcı) proteinlerin hücre dışında bir antikorla bağlanarak baskılanması da immunoterapi ilaçlarının temel mekanizmasıdır.

CTLA-4 (sitotoksik T lenfosit antijen-4) ve PD-1 (programlı ölüm -1) sitotoksik T hücre yüzeyinde bulunur ve immun kontrol noktaları (‘immune checkpoint’) olarak bilinir ve immun yanıtı baskılarlar. Bu baskılanma olayı spesifik proteinlerle etkileşim sonucu oluşur. PD-1 tümör hücrelerindeki ya da mikroçevredeki bağışıklığı baskılayan hücrelerde bulunan PD-L1 (programlı ölüm ligandı-1) ile etkileştiğinde bağışık yanıt durur. İşte immunoterapi, bu immun kontrol noktası proteinlerine karşı geliştirilen antikorlarla, baskılanmış olan bağışık yanıt durumunun ortadan kalkmasına ve sitotoksik T hücrelerinin yeniden bağışık yanıtı oluşturmasına yol açar. Kanser hücreleri sitotoksik hücreler tarafından yeniden tanınarak yok edilir.


Özetle, immunoterapi kemoterapi gibi kanser hücresini direkt olarak etkilemez, baskılanmış olan bağışıklık hücrelerini (sitotoksik T hücreleri) yeniden aktifleştirme yoluyla vücudun kansere karşı savaşmasını sağlar.

İmmunoterapilerin başlıca yan etkileri nelerdir?

Etki mekanizması olarak kemoterapiden çok farklı olan immunoterapi tedavisinin yan etkileri de beklenildiği üzere çok farklıdır. Özellikle CTLA-4’e yönelik antikor (ipilimumab, tremelimumab) kullanımında PD-1 inhibitörleri (nivolumab, pembrolizumab) ve PD-L1 inhibitörlerinden (atezolizumab, avelumab, durvalumab) daha çok yan etki olur. Bu ilaçlar tüm vücutta bağışıklık hücrelerinin aktifleşmesini sağladığından sistemik otoimmun olayları tetikleyebilirler. En fazla görülen yan etkiler deride kaşıntı, döküntü, ishaldir. (kolit-barsak yüzeyinde oluşan iltihabi durum nedeniyle olur). Bunun dışında karaciğer fonksiyonlarında bozulma, tiroidit (tiroid bezinde inflamasyon), pnömonit (akciğer içerisnde immun hücrelerin birikmesi ile zatürre benzeri tablo), sürrenalit, hipofizit, nadiren nefrit gibi yan etkiler görülebilir. T lenfosit aktivasyonu nedeniyle vücutta otoimmun hastalık varsa tetikleyebilirler, bu nedenle kronik sistemik romatizmal hastalığı olanlarda ( özellikle aktif dönemde ise) kesinlikle kullanılmamalıdır. Buna benzer şekilde otoimmun hepatit, ülseratif kolit gibi durumlarda kullanılması sakıncalı olabilir. Benzer şekilde Hepatit B ve C virüs enfeksiyonlarının alevlenmesine yol açabilir. Bu hastaların immunoterapi tedavisi alıp alamayacağına, gastroenteroloji uzmanlarıyla ortak tartışılarak karar verilmelidir.